정신분열병과 강박장애

강  대  엽
용인정신병원 용인정신의학연구소

ABSTRACT

Schizophrenia and Obsessive Compulsive Disorer

Dae-Yeob Kang, M.D.
Yong-In Psychiatric Research Institute, Yong-In Mental Hospital, Yong-In, Korea

Obsessive-compulsive(OC) phenomena in patients with schizophrenia have received little systematic study. Based on a literature review and clinical studies, OC schizophrenia had a greater comorbid prevalence rate what would be expected on the basis of calculated comorbidity figures, and had worse outcome, lower levels of functioning, and longer periods of hospitalization. Increasing evidences for a neurophysiology, neuropharmacology, and anatomy of both obsessive-compulsive disorder(OCD) and schizophrenia support the coexistence of these 2 disorders in a subgroup of schizophrenics. In addition, these patients may show a wide range of treatment response to adjunctive OCD treatment including clomipramine or serotonin reuptake blocker. The expression of OCD in schizophrenia is complex but very interesting. Further studies with larger samples and longer follow-up period would be necessary to confirm these preliminary findings and clarify their pathophysiology.


KEY WORDS:Schizophrenia·Obsessive-compulsive disorder·Comorbidity.

교신저자:강대엽, 449-910 경기도 용인시 구성면 상하리 4, 용인정신병원
              전화:(031) 288-0270, 전송:(031) 288-0184, E-mail:kangyb@chollian.net

서     론

   강박 현상이 100년 이상 동안 정신분열병의 한 형태로 기술되고 있지만 체계적인 연구는 아직 드문 실정이다. 정신분열병에서의 강박 증상은 감염, 성적인 내용, 종교적, 공격적, 신체적인 주제의 형태로 나타나고, 이들은 반복적인 청소, 확인, 정돈하는 등의 강박행동으로 나타날 수도 있지만 안 나타날 수도 있다. Westphal, Kraepelin, Stengel, Bleuler와 같은 과거의 임상가들은 이러한 강박 현상이 정신분열병의 전구증상으로 생각했었다. 이러한 언급에도 불구하고 정신분열병에서의 강박증상에 관한 관심이 적어서 이러한 현상에 대한 정확한 정신병리적, 예후에의 관련성에 관한 연구들이 제한적일 수밖에 없었다. 지난 세기동안 정신분열병은 다양한 신경생물학적 기전에 기반을 둔 이질적인 질환이다라는 추정 하에 이 질환의 아형들에 대한 흥미가 높아지고 있었고, 이러한 관점에서 볼 때 정신분열병 증후군에서의 강박현상의 존재는 별개의 현상학적, 신경생물학적 치료 반응 및 경과의 특성을 가진 또 다른 아형의 가능성을 제공할 수 있다는 주장들이 제기되어 왔다.
   과거에는 강박 현상은 정신분열병 환자에서는 드물다고 믿고 있었으며 좀더 양호한 임상 경과를 밟는다고 생각되어져 왔다. 그러나 최근 연구에서는 강박증상을 가진 정신분열병 환자는 높은 유병률을 보이고 더 불량한 예후를 보인다고 제시되고있다. 더욱이 강박장애와 정신분열병의 신경생물학적 증거들은 이 두 질환이 공존할 수 있다는 사실을 지지해 주고 있다. 임상적 경험들에 대한 보고들에 의하면 정신분열병의 이러한 아형은 불량한 임상적인 경과를 밟고, 더 많은 신경심리학적 장애를 가지며, 이들은 부수적인 강박장애 치료에 좋은 반응을 보일 수 있다고 하였다. 최근에 비정형 항 정신병약물을 사용한 후 강박 증상이 출현한다는 보고들이 있으면서 정신분열병과 강박 장애의 중복에 대한 새로운 관심이 생기기 시작했고, 이들의 치료의 경험에 대한 보고와 이론들이 제시되고 있다. 따라서 저자는 강박증과 정신분열병의 진단적 문제, 역학 및 임상적인 특성, 신경생물학적 이론, 치료, 앞으로의 방향 등을 고찰해 보고자 한다.

강박 증상, 망상 및 진단적인 문제

   1998년 Zohar 등은 정신분열병과 강박 장애의 동반은 정신증상을 가진 강박장애(Obsessive compulsive disorder(이하 OCD로 표기) with psychotic feature)와 강박 증상을 가진 정신분열병(Schizophrenic patient with OCD)이라는 2가지 방향으로 접근할 수 있다 하였다1).

정신증상을 가진 강박 장애

   강박 장애를 진단하는데 강박의 자아-이질적인 특성이 포함되어야 된다고 알려져 왔지만 여러 증례에서 볼 때 반드시 그렇지만 않다고 보고되고 있다. Lewis는 환자가 자신의 강박 증상이 항상 무의미하다라고 인식하는 것이 강박 장애의 필수적인 특징이 아니라 하였다2). 60여 년이 지난 지금 강박 장애는 병식의 연장선에 따라 다양한 정신병리적인 스펙트럼에 있다고 묘사되고 있다3). Robinson 등은 강박 장애 환자들은 자신의 강박 증상에 대한 병식을 상실할 때, 또는 강박증상이 자아-동조적이 될 때 정신 증상이 나타난다고 주장하면서, 강박 장애가 환청의 경험이나 연상이완을 보이지 않는다는 점에서 정신분열병과는 다르다고 하였다. 또한 강박 장애 환자들은 정신 증상 삽화사이에는 완전히 병 전 기능으로 돌아올 수 있다고 하였다4). 반면 Solyom 등은 강박정신증으로 발병된 강박장애 환자들이 있고 이들은 병 전 사회 적응력이 불량하고, 좀더 심하게 무력화된 강박 장애를 가지고 있었다 하였다5).
  
그러면 과연 병식을 상실한 강박 장애 환자의 예후는 어떠한가? Eisen과 Rasmussen은 강박증과 정신증을 구별하는 것은 매우 어렵다고 전제하면서 강박 장애에서 보이는 정신증 양상을 2개로 구별하였다:1) 강박 증상의 비합리적인 성질에 대해 병식을 상실한 경우, 2) 강박 장애 진단과 정신 질환의 진단을 동시에 가진 경우. 이때에 병식 상실과 정신 증상은 중요한 예후 인자가 될 수 있고 병식 상실인 경우에 정신 증상을 가진 경우보다 더 좋은 예후를 갖는다고 주장하였다6). 이러한 강박 정신증(Obsessional psychosis)은 정동의 장애, 연상이완, 환청, 지능저하 등의 문제가 없고 정신분열병으로의 발병은 하지 않았다고 보고하였다7). DSM-IV에서도 이러한 주장을 받아들여서 강박 장애에서의 아형의 가능을 인식하게 하였다:“OCD with poor insight”는 현재 삽화동안 대부분의 시점에서 자신의 강박적 사고 및 행동이 지나치거나 비합리적임을 인식 못하는 경우를 말한다8). 따라서 이러한 정신증상을 가진 강박 장애는 강박 장애의 심한 형태이지 정신분열병을 의미하지는 않다는 의미인 것이다. 그러나 현재 지식만으로는 강박 증상과 망상사이에서 병식 그 자체만으로는 구별할 수 없고 전반적인 임상적 특성이 재고되어져야 함은 당연한 일이다. 치료적인 관점에서 이러한 망상적 투사를 하는 강박증에는 항 강박 약물이 효과적일 수 있지만 이러한 임상적인 관찰을 실증할 수 있는 통제된 연구들이 거의 없는 형편이다.

정신분열-강박 아형(The Schizo-Obsessive Subtype)

   DSM-III에서는 강박 장애와 정신분열병을 동시에 진단할 수 없게 되어 있다. 강박 장애에서 제외기준으로서 Tourette 장애, 정신분열병, 우울증, 기질성 뇌 질환 등의 조건이 있기 때문이다. 그러나 DSM-IV에서는 정신분열병과 강박 장애의 동반성(comorbidity)의 가능성을 제시하고 있다. 즉 DSM-IV에서는 만약 다른 축 1 질환이 있다면 강박적 사고나 강박적 행동의 내용이 그것에만 국한시켜서는 안 된다라고 명시되어 있다. 예를 들어, 섭식 장애에서 음식에 대한 집착, 발모광(Trichotillomania)에서 머리카락 뽑기, 신체 이형증(Body Dysmorphic Disorer)에서 외모에의 관심, 물질사용 장애에서 약물에의 집착, 건강염려증에서 심각한 질병에 대한 염려, 성도착증에서 성적 충동 또는 환상에의 집착, 주요 우울 장애에서 죄책감의 반추, 정신분열병의 편집 아형에서 편집 망상 등이다8).
   최근의 연구에서 Zohar 등은 정신분열병과 강박 장애의 동반율이 10.0~25%로 비교적 높고 정신분열병의 예후에 강력한 예측인자가 되기 때문에 이는 정신분열병에서 한 아형으로서 분류될 수 있음을 시사하였다9). 특히 최근에 비정형 항 정신병약물의 도파민계와 세로토닌계 효과 때문에 도파민계 질환이라 알려진 정신분열병과, 세로토닌계 질환이라 알려져 있는 강박장애의 동반성을 갖는 환자들의 아형들의 연구에 특별한 흥미가 있을 수 있는 것이다. 실제로 클로자핀은 강박 증상의 악화와 연관이 있다 하였고10), 리스페리돈은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitor:이하 SSRI로 표기)에 반응하지 않는 강박장애 환자에서 효과적인 부가 치료가 될 수 있다 하였다11).

역학 및 임상적인 특성들

   강박 사고와 강박 행동은 정신분열병에서의 새로운 증상도 아니고, 정신증상이 강박 장애에서 새로운 증상도 아니다. 19세기에 Berrios, 1926년 Jahrrheis가 이미 언급한 바 있고12)13) 그 후로도 수많은 연구자들이 정신분열병에서의 강박 증상을 기술해 왔었다. Stengel은 강박장애 경과 중 적응적 방어기전(adaptive defense mechanisms)의 일부로서 신경증적 증상과 정신증적 반응사이에 상호작용이 있을 것이라는 가설을 제시하였다14). Bleuler는 만성 강박증상을 호소하는 일부 환자들은 실제로는 정신분열병 환자였다 하였고15), Insel과 Akiskal은 강박 장애환자는 병식의 연장선에 따라 다양한 정신병리 스펙트럼이 있다하면서 스펙트럼의 심한 정점에 있는 환자들을 강박 정신증이라 하였다. 이들은 강박증상에서 망상으로의 변화는 침입적인 사고(intrusive thought)의 저항이 무시되고 병식이 상실되었을 때 일어난다 하였다3).
   DSM 이전에 정신분열병에서 강박증상과 그 예후에 관한 논문들이 있었긴 하지만 서로 모순적인 결과를 가지고 있었다14)16)17). 이러한 연구들에 대해 증상의 기준이나 평가척도가 없어서 비판이 있긴 하지만, 수많은 언급에도 불구하고 강박 장애와 정신분열병이 공존한다는 사실을 간과해온 것도 사실이다.

1. 정신분열병 환자에서 강박증상

   Rosen의 보고에 의하면 848명의 정신분열병 환자 중 30명(3.5%)이 강박증상과 강박행동을 가지고 있었고 정신분열병의 증상이 심하지 않은 환자에서 많았다. 이중 23명(76.7%)은 강박증상이 정신분열병의 경과기간 내내 지속되었고, 6명(20%)은 강박증상에서 망상으로 전환되는 경험을 하였다. 저자는 강박증상에서 망상으로 전환되는 3가지 방법으로 전환된다고 제시하였다:첫째, 강박사고가 처음에는 자신 내에서 일어나는 것으로 경험을 하다가 나중에 외부로부터 자신의 마음속으로 뿌리를 내렸다고 믿게 된다(그래서 망상으로 발전). 둘째, 강박증상이 어떤 사람 때문에 생긴 것이라 믿게 된다(따라서 피해 망상의 성격을 띠게 됨). 셋째, 강박증상에 대한 병식을 잃게 되어 그러한 강박 사고를 사실로 믿게 된다(병식의 상실이 망상으로 발전됨). 이러한 현상에 대한 진단을 내리기 어려워 그는 정신분열병의 확실한 징후가 나타날 때까지는 편집 또는 정신분열병 특성을 가진 강박 장애(obsessional disorder with paranoid or schizoid fearues)라 하였다16).
   Fenton과 MacGlasham은 DSM-III에 의해 진단된 163명의 정신분열병환자중 21명(12.9%)이 강박 장애를 가지고 있었는데 이 환자들은 그 경과가 좋지 않음을 관찰하였다. 즉, 그 환자들은 사회관계, 고용, 정신병리 및 전체적인 기능이 강박증상을 갖지 않는 환자에 비해 안 좋았다. 따라서 저자들은 정신분열병 환자에서 지속적인 강박증상이 있으면 불량한 예후의 강력한 예측인자가 된다라고 하였다18).
   Karno 등은 강박 장애의 공존률이 정신분열병에서 12.2%, 정신분열양 장애에서는 1.3%였다고 보고하였고19), Zaharovits는 정신분열병에서의 강박증상의 유병율이 15%이고 이러한 환자들은 불량한 결과를 나타낸다고 보고하였다20).
   이밖에도 정신분열병환자중 Berman 등은 25%가, Fabisch 등은 19%, Porto 등은 46%가 강박 증상을 가지고 있었다고 보고하였고, Eisen 등은 7.8%가, Porto 등은 26%가 강박 장애의 진단기준에 맞았다고 보고하였다21)22)23)24).

2. 강박장애에서의 정신분열병증상

  
과거의 후향적 병록지 조사 연구에서 강박 장애 환자 중 정신증상의 발생율은 0.7~12.3%였다. Eisen과 Rasmussen은 475명의 강박장애 환자 중 14%가 의미 있는 정신증상을 보였고 4%에서 정신분열병의 진단기준에 부합하였다고 보고하였다6). Thomsen과 Jensen은 강박장애로 입원한 135명의 환자 중 5%가 후에 정신분열병으로 진단을 받았고 강박 인격장애로 입원한 82명의 환자 중 1%가 후에 정신분열병으로 진단을 받았다고 보고하였다25).
   강박 장애와 정신분열병이 공존하는 것이 예상했던 것에 비해 많이 관찰되었기 때문에 이러한 공존을 이해하기 위해 우리는 양 질환의 생물학적인 증거와 이론을 고찰할 필요가 있다. 최근에 강박 장애와 정신분열병에 대한 신경화학적, 신경영상적, 신경생리적, 신경약리학적인 분야를 포함한 광범위한 생물학적 연구들이 진행되고 있고, 이러한 연구들의 결과가 양 질환에서의 신경생물학적 이상의 존재를 암시하고 있다. 그러나 정신분열병과 강박 장애사이에 병인론적 기전을 공유한다는 증거들은 찾아보기는 아직 힘든 실정이다.
   Hwang과 Losonczy는 문헌 고찰과 자신들의 임상 연구를 토대로, 정신분열병 환자에서 정신증적 강박 현상을 다음과 같이 3개의 아형으로 분류하였다26).

1) 정신증이 시작하기 전에 오랫동안 강박증상을 갖는 환자
   DSM에서 강박장애의 진단을 먼저 받고 그 다음 망상적 강박증상을 갖는다. 따라서 이들은 전에 강박장애의 진단을 받고 현재는 정신분열병의 진단을 받는다. 또한 이들은 만성이고 때로 난치성이며, 여러 정도의 병식을 보이고 자신들의 강박증상에 대해 저항을 갖는다. 때로 이러한 경우 정신증적 또는 악성 강박장애라 불리워진다.

2) 정신분열병 발병시 동시에 새로운 강박증상을 갖는 환자
   이들은 정신분열병이라는 확실한 진단을 갖고 있고, 강박 증상에 대한 병식은 없다. 이 환자들은 강박증상을 갖지 않는 환자보다 불량한 임상경과를 밟는다.

3) 정신분열병의 경과 중 일시적이고 다양한 강박증상을 갖는 환자
   이들의 강박현상은 임상적으로는 큰 의미가 없고, 강박증상이 없는 환자들과 비슷한 임상적 경과를 밟는다. 이들은 자신의 강박증상에 대한 병식이 빈약하고 다른 아형과 구별하기 위해 반복적인 평가를 요한다.

신경생리학적 소견

1. 기능적인 회로(Functional circuits)

  
강박장애와 정신분열병에서의 구조적, 기능적인 이상에 대한 이해가 높아지고 있는데 최근 문헌들에서 이 두 질환에 다발성 피질-피질하 경로(multiple cortical-subcortical pathways)가 두 질환의 중복을 이론적으로 설명할 수 있을 것이라 보고되고 있다. 일반적으로 배외측 전전두엽 피질(dorsolateral prefrontal cortex:이하 DLPFC로 표기), 외측 안와 피질(lateral orbital cotex), 전 대상 피질(anterior cingulate cortex) 3개의 회로가 인식되어 있는데, 이 회로는 전두엽, 선조체(striatum), 창백핵(globus pallidus), 시상(thalamus)을 포함하는 해부학적 부위를 공유한다고 알려져 있고 이중 DLPFC 회로는 정신분열병과 연관이 있고, 외측 안와 피질은 강박장애와 연관이 있다라고 알려져 있다27)28)29).

1) 강박 장애에 관련된 기능적인 회로
(Fig. 1)
   안와전두-선조-창백핵-시상(Orbitofronto-striatal-pallido-thalamic) 경로로서 안와피질(Brodmanns area10)에서 일차적으로 미상핵(caudate nucleus)의 전내측 부위(ventromedial area)에 돌출하고 창백핵, ventro-anterior와 mediodorsal 시상, 피질의 후방으로 돌출하는 회로이다. 이 회로 조절에 문제가 있어서 강박증상이 나타난다고 생각되어지고 있다30). 이러한 가설을 지지하는 소견으로 안와전두 부위나 중앙 시상 핵(midline thalamic nuclei)을 절제 수술을 했을 때 강박증상이 호전된다는 보고가 있다. 또한 피질선조 경로(corticostriatal pathway)가 포함된 대상 피질을 자극하면 강박행동에 전형적인 상동 운동을 유발하고, 양측 대상 손상(cingulate lesion)과 전두-미상-시상 경로(Fronto-caudate-thalamic pathway)가 포함된 안와내측 전두부위(orbitalmedial frontal area)에 손상을 가하는 뇌백질 절단술이 강박장애에 가장 성공적인 수술 요법이라 알려져 있다는 소견도 이 가설을 지지해 준다31)32). 현재 강박장애 회로의 기능적 이론은 안와전두/대상 피질(orbitofronto/cingulated cortex)의 흥분성의 증가 또는 미상핵 활동의 증가로 후측 시상의 억제를 야기하여 억제의 상실로 인한 피질의 활동이 증가되어 있는 것으로 보고 있다(Fig. 1)33). 강박장애 환자에서 이러한 장애의 증거들로 기저핵의 기능적 영상소견상(functional imaging) 대사와 혈류의 이상이 있다는 것과34)35), 행동치료나 약물치료를 성공적으로 했을 경우 미상핵, 안와전두 피질, 대상, 시상에서의 대뇌의 국소 혈류나 대사가 정상화된다는 소견이다33)36).
  
여기서 시상은 흥미로운 부위라 할 수 있는데 시상은 여과나 자극관문과 운동 정보에 중요한 역할을 하고 행동 조절에 중요한 역할을 할 수 있다. 시상의 다양한 핵은 피질의 여러 부위에 돌출하고 있어서 시상은 강박 장애와 정신분열병에 동시에 관여한다는 견해도 있다29).

2) 정신분열병에 관련된 기능적인 회로(Fig. 1)
   정신분열병에 관여하는 회로는 DLPFC 회로로서 강박 장애의 안와전두 회로(orbitofrontal circuit)와 비슷한 해부학적 부위를 공유한다. 전전두 피질부위(prefrontal cortical area:Brodmanns areas 9 and 10)에서 기시해서 일차적으로 미상핵의 후외측 두부(dorsolateral head;강박장애에서 ventromedial head와 비교), 창백핵, ventro-anterior and mediodorsal thalamus(강박장애와 같음), DLPFC의 후방으로 돌출한다27).
   최근에는 시상에 관심을 많이 보이는데 Andreasen 등은 시상의 구조적 이상 특히 크기가 저하되었다는 소견과 PET에서 기억력 과업 중 시상에 이상소견이 있음을 보고하였다. 저자는 시상이 필요 없는 정보는 여과하고 적절한 정보만을 진행시키는데 이러한 과정이 결핍되면 정신분열병에서 양성증상을 유발시킨다 하였다. 또한 정신분열병의 증상을 설명하기 위해 전두-시상-소뇌-전전두 경로(frontal-thalamic-cerebellarprefrontal pathway)를 소개하면서 정신분열병을 설명하는 다른 중요한 이론들이 많지만 시상의 장애로 인한 입력 과잉이라는 개념은 강박장애에서 소개되었던 것과 매우 유사하다는 점을 강조하였다37)38).
   정신분열병과 강박장애는 해부학적, 구조적으로 중복되고 있다. 유사한 해부학적인 구조와 이와 병행하는 피질-피질하 경로(cortical-subcortical pathways)가 양 질환에서 독립적으로 제시되고 있다는 사실은 동일한 기능적인 이상이 완전히 다른 증상으로 표현될 수 있다는 가능성을 말해준다. 모든 정신분열병 환자와 강박 장애환자가 이러한 이상을 공유하고 있다는 말은 아니지만 이러한 증상을 공유하는 환자의 아형 이 있고 또 비교적 많은 빈도의 공유증상을 보이고 있다는 것을 설명할 수 있을 것이다39).

2. 신경전달물질


   강박 장애는 세로토닌계에 관련된 행동장애 일 것이고, 정신분열병은 도파민계의 조절 장애일 것이라는 증거들이 있다. 이러한 이론들의 가장 확실한 증거중의 하나가 약물 치료에 의한 효과일 것이다. 강박 장애와 정신분열병의 병인론에 있어서 각각 세로토닌과 도파민의 역할이 고려된 것은 약물치료에서 실제로 그 수용체와 분자학적인 수준에서 작용을 하고 있기 때문이다. 한 개의 신경 전달물질로서 복잡한 강박장애를 설명할 수는 없지만 세로토닌은 강박장애에 있어서 매우 중요한 역할을 한다. 강력한 세로토닌 재흡수 억제제(serotonin reuptake inhibitor:이하 SRI로 표기)인 clomipramine이 약 25년간 강박증상에 효과적으로 사용된 반면, SRI 작용이 별로 없는 aimitriptyline, imipraine, desipramine과 같은 항우울제는 강박증상에 효과가 없었다40)41)42)43). fluoxetine, sertraline, paroxetine, fluvoxamine과 같은 선택적 SRI(SSRI)가 항강박 작용을 한다는 것은 이러한 세로토닌 이론을 뒷받침해 준다44)45)46). 이와 같이 강박장애에서 세로토닌이 중요한 역할을 하는데, 항세로토닌 작용이 있는 비정형 항정신병약물을 사용하면서 정신분열병에서의 세로토닌의 역할이 고려되기 시작했다. 즉 최근 비정형 항정신병약물의 효능이 알려지면서 세로토닌 수용체 차단으로 인해 전두엽 피질에서 도파민을 탈억제시켜 임상적으로 정신분열병의 음성증상을 개선시킨다고 설명하고 있다. 이와 관련하여 비정형 항정신병약물을 투여 받는 정신분열병 환자에서 강박 증상이 출현한다는 보고들도 강박 장애에서의 세로토닌 가설을 지지해 줌과 동시에 도파민도 강박장애의 병인에 관계가 있을 수 있음을 암시해 준다 하였다47)48)49).
  
도파민계가 정신분열병에서 많은 연구가 된데 비해, 강박장애에서의 도파민계 연구는 매우 제한적이다. 그러나 약 40%의 강박환자는 SSRI에 반응하지 않고, 어떤 강박장애 환자들에게서는 세로토닌 기능의 이상이 있다는 것을 증명하지 못하기 때문에 적어도 어떤 강박장애에서는 다른 신경전달물질이 관여할 것이라는 의견이 있다. 동물실험에서 amphetamine, bromocriptine, apomorphine, L-dopa와 같은 도파민 제제들은 강박장애 환자에서 보이는 강박행동과 유사한 상동운동을 유발시킨다는 보고가 있다. 도파민 신경전달의 증가가 강박증상의 원인이 될 수 있는 것이다. 인간 연구에서 amphetamine을 남용했을 때 강박증상에서와 유사한 목적 없고 반복적인 행동이 나타난다는 일관적인 결과들이 보고되고 있다. 가장 흥미 있는 사실은 Toutette 증후군(이하 TS로 표기)과 강박장애의 연관인데 TS환자의 45~90%에서 강박사고와 강박행동이 동반된다 한다. 가족연구에서도 TS와 강박장애가 서로 연관되어 나타나는 것은 두 질환이 동일한 유전인자를 갖지 않는가 하는 추측을 낳게 한다. 따라서 틱은 유전적인 기초를 둔 기저핵의 이상으로 나타나는 행동 증상이라 했을 때 TS는 신체의 틱으로 나타나고 강박장애는 마음의 틱으로 나타난다 상상할 수 있다. 강박장애의 병리생리학적인 관점에서 도파민이 관여한다는 또 하나의 지지가 될 수 있는 것은 도파민 차단 약물이 TS과 같은 강박장애와 관련된 질환에 효과가 있고, SSRI에 효과가 없는 어떤 강박장애 환자들에게 부수적인 항정신병약물 치료를 했을 때 강박증상이 호전된다는 것이다50)51)52).
   임상적, 해부학적, 신경약리학적인 지지를 바탕으로 강박장애의 세로토닌-도파민 가설을 주장하는데, 일차적인 이상이 세로토닌인지, 도파민인지, 세로토닌-도파민 균형의 문제인지는 확실치 않지만 강박장애의 적어도 한 아형에서 세로토닌과 도파민의 전달 체계가 관여될 것으로 추정된다. 이와 같이 신경전달물질이라는 관점에서 정신분열병과 강박장애의 병리가 서로 중첩될 수 있다는 가능성이 제기되고 있으나 단순히 한가지의 신경전달물질 이론으로 정신증상과 강박 증상이 공존한다는 설명은 간단치가 않다. 이 질환들의 동반을 설명하려면 도파민, 세로토닌, norepinephrine, GABA projection 등의 다양하고 복잡한 신경전달물질의 경로와 그 수용체의 아형, 임상적인 타당성 등을 고려해야 할 것으로 생각된다.

정신분열병에서 약물에 의한 강박 증상

  
최근에는 비정형 항정신병약물을 사용하는 정신분열병환자에서 강박증상이 나타난다는 증례들에 관심이 집중되어 있다. 난치성 정신분열병의 치료와 추체외로 증상때문에 비정형 항 정신병약물의 사용이 증가함에 따라 이 약물에 의한 부작용 중 강박 증상에 대한 증례가 보고되고 있는데, 대략 클로자핀에 의한 것은 14예, 리스페리돈이 4예, clothiapine이 1예, 클로르프로마진이 2예, 올란자핀이 3예이다(Table 1). 이러한 예는 전 세계적으로 사용되어지는 비정형 항정신병약물에 비하면 소수일 수 있으나 매우 흥미 있는 사실이다.
   비정형 항정신병약물을 투여받은 정신분열병 환자에서 강박증상의 출현은 세로토닌과 도파민의 상호작용일 수 있는데 강박 장애의 세로토닌 가설에 의하면 높은 5-HT2/D2 비율일수록 강박 증상의 출현이 많을 것으로 예상된다. 특히 클로자핀에서 5-HT2/D2 비가 리스피리돈과 clothiapine의 2배인 점을 감안했을 때 클로자핀을 복용하는 정신분열병 환자에서 강박증상이 많을 것이라는 것을 추측할 수 있다66). 또한 클로르프로마진은 다른 전형적인 항정신병 약물에 비해 5-HT2 수용체에 높은 친화력을 보이고 그래서 높은 5-HT2/D2을 나타내기 때문에 이 약물을 사용한 경우에서도 강박증상이 나타난다는 증례가 있다67). Mottard 등의 증례 중 하나는 이전 리스페리돈을 사용했을 때는 강박증상이 전혀 없었다가, 올란자핀을 사용함으로써 3개월만에 새로운 강박증상이 처음 나타난 예인데, 강박증상에 취약한 환자들은 도파민보다 세로토닌에 더 큰 길항 작용을 가진 항정신병 약물로 치료를 받을 때 강박 증상이 나타날 수 있다 하였다49). 반면 Baker 등은 리스페리돈이나 올란자핀은 그 약리학적 특성이 비슷함에도 불구하고, 임상 시험에서 정신분열병 환자에게 올란자핀을 투여했을 때 새로운 강박증상은 발생되지 않는다고 보고하였다. 아마도 이는 비정형 항정신병약물에 의해 야기되는 강박증상에 대한 소인이 있기 때문일 것이고, 이는 특히 강박장애와 동반되었을 때, 또는 심한 강박증상이 있는 정신분열병일 경우일 것이라고 주장하였다68). 그러나 강박장애를 치료하는 SSRI가 5-HT2 길항제란 점을 감안하면 이들의 상호작용이 그러한 강박증상의 현상을 완전히 설명해 주지는 못한다는 것을 명심해야 할 것이다. 따라서 이 분야에 대한 연구는 매우 흥미 있는 분야이고 좀더 체계적인 연구들이 있을 것을 기대한다.

치료적인 쟁점들

   과거에 난치성 강박장애 환자에서 SSRI와 항정신병약물을 병용 투여했을 때 강박증상이 유의하게 호전된다는 보고가 있기는 하지만, 강박 정신분열병에서의 치료에 대한 체계적인 연구는 아직 없는 실정이다50). 또한 정신분열병에서 강박증상이 있는 경우의 치료에 대한 문헌은 아주 소수이고 명확한 지침도 없기 때문에 현재까지 보고된 문헌을 고찰하는 것이 유용할 수 있을 것이다.

1. 인격장애를 가진 강박장애

   Zaharvovits와 Lipkowitz는 강박증상을 가지고 있는 정신분열병, 정신분열정동장애, 분열형 인격장애 환자에서 imipramine 100~150mg을 추가해서 치료했더니 강박증상이 호전되었음을 보고하였다69). Baer 등(1990)은 강박장애와 인격장애를 가진 환자에서 clomipramine의 효과를 연구하였는데, 집단 A 인격장애 특히 분열형 인격장애가 있는 경우 가장 안 좋은 결과를 보였다고 보고하였다70). McDougle 등은 분열형 인격이나 틱-스펙트럼 장애를 갖는 강박장애 환자들에서 8명중 7명이 fluvoxamine 치료에 항정신병약물을 추가했더니 효과를 보였다고 보고하였다50). McDougle 등은 강박장애와 분열형 인격장애를 갖고 있는 환자에게 항강박약물과 항정신병약물의 사용을 추천하였다51).

2. 강박증상을 가진 정신분열병 환자에서의 Clomipramine 치료


   Capstick는 항정신병약물 투여에 clomipramine 경구 또는 정맥주사했을 때 4명중 3명이 강박증상의 호전을 보았으나 정신증상은 변화가 없었다고 보고하였다71). Yaryura-Tobias 등은 정신분열병과 강박증상이 있는 10명의 환자에게 clomipramine 25~300mg/day로 8주간 투여 결과 6명은 불안과 강박증상의 호전을 보였지만, 다른 4명은 정신증상이 악화되었다고 주장하였다43). Pulman 등은 8명의 환자에게 항정신병약물에 추가로 clomipramine 50~300mg/day를 투여한 결과 5명은 강박증상의 호전을 보인 반면 1명이 정신증상이 악화되었다고 보고하였다41). Bark와 Lindenmayer는 mesoridazine 400mg에 clomipramine 250mg까지 추가하여 사용하였으나 정신증상은 악화되고 강박증상은 변화가 없었다고 보고하였다. 따라서 그는 임상가들은 정신분열병환자에서 강박증상을 치료하기 위해 clomipramine을 사용할 때 정신증상이 악화될 가능성을 알아야 한다고 강조하면서 이 증례에서 볼 때 강박증상의 원인이 세로토닌의 이상이라는 가설에 배치되는 것이다라고 주장하였다72). Zohar 등은 3명의 정신분열병환자, 2명의 정신분열정동환자에서 clomipramine치료로 강박증상이 호전되었고, 오직 1명의 환자만이 정신증상의 악화로 clomipramine을 중단했어야 했었다73). Kindler 등은 항정신병약물을 투여 받는 5명의 환자에게 clomipramine을 투여했더니 4명이 호전되었고, Berman 등은 이중 맹검, 교차 연구에서 항정신병약물에 clomipramine(100~250mg)을 첨가하여 투여한 결과 강박증상과 정신증상이 호전되고 정신증상이 악화된 경우는 없었다고 보고하였다74)42).
   이와 같은 증례들에서 Clomipramine을 이용한 통제된 이중 맹검 연구는 아주 적었지만, 이러한 증거들은 clomipramine이 정신증상을 악화시킬 위험성은 조금 있지만, 강박증상을 완화시키는데 도움을 줄 것이라는 사실을 암시해 주고 있다. 그러나 clomipramine과 비정형 항정신병약물은 서로 배타적인 효과가 있기 때문에 SSRI나 clomipramine과 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀과 같은 약물을 사용하는 데에는 주의 깊은 평가가 필요할 것이다.

3. 비정형 항정신병 약물에 의해 나타난 강박증상의 치료(Table 1)


   Cassady와 Thaker는 클로자핀에 의해 발생된 한 정신분열병환자의 강박증상을 치료하기 위해 fluoxetine 60mg 투여해도 반응이 없었던 반면 다른 한 환자는 sertraline 50mg에 반응하였고, 또 다른 환자는 clomipramine 100mg에 호전되었다고 보고하였다54). Patel과 Tandon은 클로자핀을 사용중인 2명의 정신분열병환자에서 강박증상이 출현하였는데 fluoxetine을 첨가했을 때 그 강박증상이 억제되었다고 보고하였다55). Remington과 Adams는 리스페리돈에 의해 유발된 강박증상이 약물을 중단했을 때 수일 내에 강박증상이 소실되었음을 관찰하였고, Kopala와 Honer(1994)는 리스페리돈 6mg 투여시 강박증상이 발현된 환자에게 fluvoxamine 100mg으로 치료해서 극적인 강박증상의 호전과 아울러 정신증상의 호전도 있었음을 보고하였다. 이들은 이 두 약물이 세로토닌 수용체 차단과 재 흡수 차단이라는 서로 반대되는 작용을 하지만 정신분열병환자에서 세로토닌 수용체와 재 흡수 장소에서 미세 해부학적으로 독특한 형태로 있음을 암시한다고 하였다. 리스페리돈과 fluvoxamine의 상호 작용이 아주 복잡하게 일어나지만 이 두 약물을 사용함으로써 정신분열병의 치료에 효과가 있었다고 주장하였다47)62). Dodt 등은 리스페리돈에 의해 야기된 강박증상을 sertraline 100~150mg/day로 치료하였는데, 이들 환자에서 강박증상의 60%가 감소하였고 이들은 리스페리돈의 용량이 증가할수록 심해졌다 것을 관찰하였다. 아울러 임상가들은 이러한 강박증상은 sertraline에 의해 반응한다는 사실을 알고 있어야 한다고 주장하였다46). Morrison 등은 강박증상을 가진 정신분열병환자에서 올란자핀에 의해 악화된 강박증상을 fluvoxamine 300mg/day로 치료했으나 효과가 없었다고 보고하였고, Mottard 등은 olanzapine에 의해 야기된 강박증상에 clomipramine 150mg/day를 사용해서 강박증상이 현저히 감소되어 항정신병약물을 사용해도 지장이 없었다고 제시하였다48)49).
   이와 같이 클로자핀, 리스페리돈, 올란자핀에 의해 야기된 강박증상이 SSRI에 잘 반응하기 때문에 비정형 항정신병약물치료에 의해 나타나는 새로운 강박사고 및 강박행동이 나타난다는 최근 보고들은 주목할 만하다.

4. 고전적인 항정신병약물과 항강박약물치료


   Hwang 등은 정신분열병 환자에서 클로르프로마진(1000mg)에 fluoxetine(60mg)을 추가하여 투여했을 때 강박증상이 감소됨을 보고하였다45). Tejera 등은 강박증상과 우울증이 있었던 정신분열병환자에서 fluphenazine으로 치료했으나 증상이 계속 남아 있었지만 fluoxetine 40mg을 8주간 사용하였을 때 강박증상의 호전을 관찰하였다. 이 저자들은 자아-이질적인(ego-alien) 강박증상을 갖는 정신분열병의 아형이 존재하는 것 같고, 이들은 항 강박 약물치료에 호전을 볼 수 있다하였다. 그러나 특히 자아-동조적(ego-syntonic)인 강박증상을 가진 정신분열병 환자에서는 정신증상의 악화가 우려되기 때문에 항 강박약물을 투여되어서는 안 된다라고 주장하였다44).
   더 많은 연구가 필요하겠지만 정신분열병에서 강박증상은 고전적인 항정신병약물과 항강박약물치료 병용치료에 반응할 수 있지만 SSRI 부가치료를 받는 강박 정신분열병환자에서 정신증상이 악화된다는 점도 주의 깊게 고려해야 할 것이다.

5. 비정형 항정신병약물과 항강박약물치료

   McDougle 등은 fluvoxamine 250mg/day로 치료해도 효과가 없었던 52세 여자 난치성 강박장애 환자에게 리스페리돈 1mg을 추가하여 치료한 결과 불안, 기분의 호전과 함께 65%의 강박증상의 호전을 보았다고 보고하였다. 두번째 증례는 fluvoxamine 300mg/day에 반응을 하지 않는 34세 남성 난치성 강박장애 환자에서 haloperidol 병용치료에 효과 가 없었는데 리스페리돈 1mg/day을 병용 치료하였을 때 56%의 강박증상의 호전을 보여줌을 관찰하였다. 세번째 증례로 fluvoxamine 300mg/day 치료에 효과가 없었던 28세 여성 난치성 강박장애 환자에게 리스페리돈 1mg/day 병용 치료하였을 때 강박증상이 43% 감소함을 관찰하였다. 저자들은 이 환자들에게 약물작용의 기전에 의하기보다는 임상적인 경험에 의해 리스페리돈을 병용하였고, 리스페리돈에 의해 강박 증상이 소실되는 요인들은 추후 고려해 보아야 할 사항이라고 주장하였다. 이들은 대다수 연구자들이 동의하듯이 도파민 수용체 차단만으로는 강박증상을 치료할 수는 없고, 아마도 병용치료의 효과라 제시하였고, 리스페리돈이 fluvoxamine의 혈중 농도를 증가시켜 강박증상 치료효과를 나타낼 수도 있음을 제시하였다11).
  
Saxena 등은 클로자핀 혹은 리스페리돈 단독치료 시 강박증상을 유발시키거나 기존의 강박증상을 악화시키지만, SRI와 병용 치료시 강박증상을 호전시킬 수 있다고 주장하면서 3개의 증례를 제시하였다. 1) 59세 여자 난치성 강박장애 환자로 clomipramine 150mg/day 치료시 효과가 없었고 여기에 fluphenazine 5mg/day 병용 치료시에도 효과가 없었던 환자에게 리스페리돈 2mg/day 추가하였을 때 강박증상이 소실되었다. 2) 30세 남자로 강박장애와 정신분열정동장애가 공존하는 환자에게 fluoxetine 60mg/day, valproic acid 500mg/day, trazodone 50mg/day 치료시에도 효과가 없었는데 리스페리돈 3mg/day 병용 치료시 강박증상과 정신증상도 관해되었다. 3) 45세 남자로 강박장애, 주요우울증, Tourette 증후군 환자에게 paroxetine 40mg/day 치료시 반응이 없어서 리스페리돈 4mg/day까지 병용 투여했으나 효과가 없었다. 5명의 환자가 심한 좌불안석으로 탈락했는데 그 이유는 SRI가 cytochrome P450 2D6를 억제해서 리스페리돈의 혈중 농도를 증가시켰기 때문으로 생각하였다. 저자들은 무서운 심상을 갖는 강박장애환자에서 리스페리돈 병용치료에 가장 강하고 빠르게 효과를 보인다고 보고하였고 이는 리스페리돈이 세로토닌의 여러 수용체에 강한 길항작용을 갖는데, 이 수용체들은 장기간 SRI 투여로 하향조절(down-regulated)되고 따라서 이러한 리스페리돈에 의한 세로토닌 수용체의 차단이 SRI의 효과를 높일 수 있다라고 주장하였다52).
   Strous 등은 강박증상을 가진 난치성 정신분열병 환자에서 클로자핀(200mg)과 paroxetine(30mg)을 사용하여 정신증상과 강박증상이 모두 호전됨을 관찰하였는데 Paroxetine은 cytochrome P450 IID6(CYPIID6)에 의해 대사되고, 클로자핀은 CYPIA2와 일부 CYPIIIA에 의해 대사 되기 때문에 paroxetine이 클로자핀의 혈중농도를 높이지 않을 것이다라고 추측하였다. 그럼에도 불구하고 그들은 약물 상호작용의 잠재성이 있기 때문에 paroxetine 사용 중에는 반드시 클로자핀의 혈중농도를 모니터해야 한다고 주장하였다75).
   정신분열병에서 강박증상의 치료 반응은 현저한 호전에서부터 별 효과가 없는 것까지 다양하다. 어떤 환자에서는 급성적으로 정신증상이 악화되기도 한다. 부수적인 항강박 약물치료에 대한 적절한 치료반응은 고용량과 저용량 모두에서 관찰되어지고 있다. 이러한 다양한 치료 반응들은 적어도 1개 이상의 내제하는 병리 기전이 있을 것이라는 것을 추측해 볼 수 있는 반면, 임상가들은 SSRI의 약물동태 효과를 주의 깊게 고려해야 할 것이다. 모든 SSRI 제제들은 미소체 cytochrome P-450 동종효소를 억제하고, 전 임상 및 임상연구에서 SSRI를 투여받은 환자의 삼환계 항우울제와 항정신병약물의 혈중농도가 의미 있게 증가되어 있음을 보고하고 있음을 유의해야 한다. 또한 강박양상을 보이는 난치성 정신분열병환자의 체계적인 치료 접근과 적절한 약물학적 치료를 위해서는 체계적인 전향적인 연구가 필요할 것이다.

결     론

   정신분열병에서 강박 현상이 오랫동안 인식은 되어 왔지만 임상 경과와 근원적인 신경생물학적 연관에 대한 유의성을 조사한 체계적인 연구는 소수에 불과하다. 정신분열병에서 강박 증상, 또는 강박장애에서 정신증상이 공존하는 것이 한때는 드물다고 생각되었으나, 최근 체계적인 진단 기준을 이용한 연구들에서 강박장애와 정신질환의 공존은 드물지 않다라는 사실을 제시하였다.
   최근 연구들에서 소위 schizo-obsessive라 불리우는 이중 진단을 받은 환자들은 불량한 예후를 보인다고 제시하였고 이들은 표준 항정신약물 치료와 항강박약물을 병용할 경우 잘 반응을 할 수 있으나 그 결과들은 아직 논쟁의 여지가 있다. 심지어 이러한 경우 소수의 환자들에서는 정신증상이 악화되는 위험이 있을 수 있다.
   정신분열병에서의 강박현상에 대한 원인은 아직은 불확실하지만, SRI에 대한 다양한 반응들을 볼 때 이러한 현상의 원인은 적어도 한가지 이상일 것이라는 것을 반영한다26). 이와 동시에 정신분열병과 강박장애의 높은 공존율에 비추어 볼 때 이 두 질병이 서로 다른 정신병리를 보여주지만 공통 경로를 가질 것이라는 추측을 해 볼 수 있다. 정신분열병과 강박장애에서 최근에 신경생물학적인 연구들의 발전으로 양 질환의 다중 체계, 병인론적 기전의 증거들이 밝혀지고 있다. 그러나 정신분열병에서 강박 현상의 임상적 병리생리학적 관련을 명확히 하고 두 질환 사이의 밀접하고도 복잡한 관계를 명료화하기 위해서는 먼저 정신분열병이나 강박장애라는 질병의 증상에 대해 양적인 측정과 그 변화를 평가하는데 가장 적절한 평가가 이용되어져야 하고, 둘째 신경학적인 정밀치료와 유전적인 연구, 셋째 이 질환의 경과, 예후, 치료에 관한 전향적인 추가 연구가 필요할 것이다.
   마지막으로 이러한 아형의 정신분열병 환자를 관리함에 있어서 임상가들은 여러 임상적인 요인들을 주의 깊게 고려해야 하며, 적절한 결과를 달성하기 위해 신중한 약리학적 접근이 필요할 것이다.

참고문헌

  1. Zohar J, Sasson Y, Chopra M, Inacu Y, Gross R(1998):Schizo-Obsessive subtype:Obsession and Delusions. CNS Spectrums 3(suppl 1):38-39

  2. Lewis A(1935):Problems of obsessional illness. Proc R Soc Med 29:324-336

  3. Insel TR, Akiskal HS(1986):Obsessive-compulsive disorder with psychotic features:A phenomenologic analysis. Am J Psychiatry 143:1527-1533

  4. Robinson S, Winnuk HZ, Weiss A(1976):Obsessive psychosis. Isr Ann Psychiatry 14:39-48

  5. Solymon L, Dinicola VF, Phil M, Sookman D, Luchins D(1985):Is there an obsessive psychosis? Can J Psychiatry 30:372-379

  6. Eisen JL, Rasmussen SA(1993):Obsessive-compulsive disorder with psychotic features. J Clin Psychiatry 54:373-379

  7. Weiss AA, Robinson S, Winnik HZ(1969):Obsessive psychosis, psychodiagnostic findings. Isr Ann Psychiatry 7:175-178

  8. American Psychiatric Association(1995):Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. Washington DC:American Psychiatric Association

  9. Zohar J, Insel TR, Zohar-Kadouch RC, Hill JL, Murphy DL(1988):Serotonergic responsivity in obsessive-compulsive disorder. Effects of chronic clomipramine treatment. Arch Gen Psychiat 45:167-197

  10. Baker RW, Chengappa KNR, Baird JW, Steingard S, Christ MAG, Schooler NR(1992):Energence of obsessive compulsive disorder symptoms during treatment with clozapine. J Clin Psychiatry 53:439-441

  11. McDougle CJ, Fleischmann RL, Epeerson CN, Wasylink S, Leckman JF, Price LH(1995):Risperidone addition in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder:three cases. J Clin Psychiatry 56:526-528

  12. Berrios GE(1989):Obsessive-compulsive disorder:its conceptual history in France during the 19th century. Compr Psychiatry 30:283-295

  13. Jahrrheis W(1926):Obsessions during schizophrenia. Arch Psych Nervenkr 77:740-788

  14. Stengel E(1945):A study on some clinical aspects of the relationship between obsessional neurosis and psychotic reaction types. J Ment Sci 91:166-184

  15. Bleuler(1956):Dementia Praecox, or the group of schizophrenias. New York, International University Press

  16. Rosen I(1957):The clinical significance of obsessions in schizophrenia. J Ment Sci 103:773-785

  17. Bernie WA(1978):Obsessionality in schizophrenia. Can Psychiar Assoc J 23:77-81

  18. Fenton WS, McGlashan TH(1986):The prognositic significance of obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia. Am J Psychiatry 143:437-441

  19. Karno M, Golding JM, Sorensen SB, Burnam MA(1988):The epidemiology of obsessive-compulsive disorder in five US communities. Arch Gen Psychiatry 45:1094-1099

  20. Zahavotits I(1990):Obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia:New research program and abstracts, From the proceedings of the 143rd APA Annual Meeting, New York, Abstract, pp139

  21. Berman I, Kalinowski A, Berman SM, Lengua J, Green AL(1995a):Obsessive and compulsive symptoms in chronic schizophrenia. Comprehensive Psychiatry 36:6-10

  22. Fabisch K, Fabisch H, Langs G, Wieselmann G, Zapotoczky HG(1997):Obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia. Schizophr Res 24:17

  23. Porto L, Bermanzohn P, Siris S, Pollack S, Morrisey R(1997):Profile of obsessive compulsive symptoms in schizophrenia. Schizophr Res 24:20

  24. Eisen JL, Beer DA, Pato MT, Venditto TA, Rasmussen SA(1997):Obsessive-compulsive disorder in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 154:271-274

  25. Thomsen PH, Jensen J(1994):Obsessive-compulsive disorder:admission patterns and diagnostic stability. A caseregister study. Acta Psychiatr Scand 90:19-24

  26. Hwang MY, Losonczy MF(1997):Schizophrenia with obsessive-compulsive features. Medscape Mental Health 2(7)

  27. Cummings JL(1993):Frontal-subcortical circuits and human behavior. Arch Neurol 50:873-880

  28. Alexander GE, Crutcher MD(1990):Functional architecture of basal ganglia circuits:neuronal substrates of parallel processing. Trends Neurosci 13:266-271

  29. Alexander GE, Crutcher MD, DeLong MR(1990):Basal ganglia-thalamocortical circuits:parallel substrates for motor, oculomotor, prefrontal and limbic function. Prog Brain Res 85:119-146

  30. Modell SC, Mountz JM, Curtis GC, Greden JF(1989):Neurophysiologic dysfunction in basal ganglia/limbic striatal and thalamocortical circuits as a pathogenetic mechanism of obsessive-compulsive disorder. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1:27-36

  31. Talairach J, Bancaud J, Geier S, Bordas-Ferrer M, Bonis A, Szikla G(1973):The cingulated gyrus and human behavior. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 34:45-52

  32. Mindus P, Jenike MA(1992):Neurosurgical treatment of malignant obsessive compulsive disorder. Psychiatr Clin North Am 15:921-938

  33. Baxter LR, Schwartz JM, Bergman KS, Szuka MP, Guze BH, Mazziotta JC(1992):Caudate glucose metabolic rate changes with both drug and behavior therapy for obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 49:681-689

  34. Baxter LR, Phelps ME, Mazziotta SC, Guze BH, Schwartz JM, Selin CE(1987):Local cerebral glucose metabolic rates in obsessive-compulsive disorder. Arch Neurol 46:233-235

  35. Martinol JL, Allilaire JE, Mazoyer BM, Hantouche E, Huret JD, Legault-Demare F(1990):Obsessive-compulsive disorder:a clinical, neuropsychological and positron emission tomography study. Acta Psychiatr Scand 82:233-242

  36. Swedo SE, Pietrini P, Leonard HL, Schapiro MB, Rettew DC, Goldberger EL(1994):Cerebral glucose metabolism in childhood-onset obsessive-compulsive disorder:revisualization during pharmacotherapy. Arch Gen Psychiatry 49:690-694

  37. Andreasen NC, Arudt S, Swayze V, Cizaldo T, Flaum M, OLeary D, et al(1994):Thalamic abnormalities in schizophrenia visualized through magnetic resonance image averaging. Science 266:294-298

  38. Andreasen NC(1997):The role of the thalamus in schizophrenia. Can J Psychiatry 42:27-33

  39. Tibbo P, Warneke L(1999):Obsessive-compulsive disorder in schizophrenia:epidemiologic and biologic overlap. J Psychiatry & Neuroscience 24:15-24

  40. Stroebel CF, Szarek BL, Glueck BC(1984):Use of clomipramine in treatment of obsessive-compulsive symptomatology. J Clin Psychopharmacol 4:98-100

  41. Pulman J, Yassa R, Ananth J(1984):Clomipramine treatment of repetitive behavior. Can J Psychiatry 29:254-255

  42. Berman I, Sapers, BL, Chang HHJ, Losonczy MF, Schmildler J, Green AI(1995b):Treatment of obsessive-compulsive symptoms in schizophrenic patients with clomipramine. J Clim Psychopharmacol 15:206-210

  43. Yaryura-Tobias JA, Neziroglu F, Bergman L(1976):Clomipamine for obsessive-compulsive neurosis:an organic approach. Curr Ther Res 20:541-548

  44. Tejera CA, Mayerhoff DJ, Safferman AZ, Ramos-Lorenzi JR(1994):Fluoxetine for obsessional symptoms in schizophrenia. Am J Psychiatry 151:149-150

  45. Hwang MY, Martin AM, Lindenmayer JP, Stein D, Hollander E(1993):Treatment of xhizophrenia with obsessive-compulsive features with serotonin reuptake inhibitors [Letter]. Am J Psychiatry 150:1127

  46. Dodt JE, Byerly MJ, Cuadros C, Christensten R(1997):Treatment of risperidone-induced obsessive-compulsive symptoms with sertraline [Letter]. Am J Psychiatry 154:582

  47. Kopala L, Honer WG(1994):Risperidone, sertonergic mechanisms, and obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia. Am J Psychiatry 151:1714-1715

  48. Morrison D, Clark D, Goldfarb E, Mccoy L(1998):Worsening of obsessive-compulsive symptoms following treatment with olanzapine [Letter]. Am J Psychiatry 155:855

  49. Mottard J, De La Sablonniere J(1999):Olanzapine-induced obsessive-compulsive disorder [Letter]. Am J Psychiatry 156:799-800

  50. McDougle C, Goodman WK, Price LH, Delgado PL, Krystal JH, Charney DS, et al(1990):Neuroleptic addition to fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 147:652-654

  51. McDougle CJ, Goodman WK, Price L(1994):Dopamine antagonists in tic-related and psychotic spectrum obsessive compulsive disorder. J Clin Psychiatry 55(3, suppl):24-31

  52. Saxena S, Wang D, Bystritsky A, Baxter LR(1996):Risperidone augmentation of SRI treatment for refractory obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry 57:303-306

  53. Patil VJ(1992):Development of transient obsessive-compulsive symptoms during treatment with clozapine. Am J Psychiatry 149:272

  54. Cassady SL, Thaker GK(1992):Addition of fluoxetine to clozapine. Am J Psychiatry 149:1274

  55. Patel B, Tandon R(1993):Development of obsessive-compulsive symptoms during clozapine treatment [letter]. Am J Psychiatry 150:836

  56. Eales MJ, Layeni AO(1994):Exacerbation of obsessive-compulsive symptoms associated with clozapine. Br J Psychiatry 164:687-688

  57. Buckley PF, Schulz SC(1994):Obsessive-compulsive symptoms and clozapine. Br J Psychiatry 165:408

  58. Mozes T, Toren P, Chemauzan N, Mester R, Yoran-Hegesh R, Blumensohn R(1994):Clozapine treatment in very early onset schizophrenia. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 33:65-70

  59. Ghaemi SN, Zarate CA, Popli AP, Pillay SS, Cole JO(1995):Is there a relationship between clozapine and obsessive-compulsive disorder? A retrospective chart review. Compr Psychiatry 36:267-279

  60. Allen L, Tejera C(1994):Treatment of clozapine induced obsessive-compulsive symptoms with sertraline. Am J Psychiatry 151:1096-1097

  61. Levkovich Y, Kronnenberg Y, Gaoni B(1995):Can clozapine trigger OCD. J Am Child Adolesc Psychiatry 34:263

  62. Remington G, Adams M(1994):Risperidone and obsessive-compulsive symptoms. J Clin Psychopharmacol 14:358-359

  63. Alzaid K, Jones BD(1997):A case of risperidone induced obsessive-compulsive symptoms. J Clin Psychopharma-col 17:58-59

  64. Dodt JE, Byerly MJ, Cuadros C, Christensen RC(1997):Treatment of risperidone-induced obsessive-compulsive symptoms with sertraline. Am J Psychiatry 154:582

  65. Toren P, Samuel E, Weizman R, Golomb A, Eldar S, Laor N(1995):Emergence of transient compulsive symptoms during treatment with clothiapine. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 34:1469-1472

  66. leyson JE, Janssen PMF, Schotte A, Luyten WHML, Megens AHP(1993):Interaction of antipsychotic drugs with neurotransmitter receptor sites in vitro and in vivo in relation to pharmacological and clinical effects:role of 5HT2 receptors. Psychopharmacology(Berl) 112:S40-S54

  67. Howland RH(1996):Chlorpromazine and obsessive-compulsive symptoms [Letter To The Editor]. Am J Psychiatry 153:1503

  68. Baker RW, Ames D, Umbricht DSG, Chengappa KNR, Schooler NR(1996):Obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia:a comparison of olanzapine and placebo. Psychopharmacol Bull 32:89-93

  69. Zaharovits I, Lipkowitz MH(1990):Imipramine in the tratment of obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia spectrum illnesses:three case reports. Jefferson J Psychiatry 8:22-27

  70. Baer L, Jenike MA, Ricciardi JN, Holland AD, Seymour RJ, Minichiello W, et al(1990):Standardized assessment of personality disorders in obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry 49:826-830

  71. Capstick N(1971):Chlorimipramine in obsessional states. Psychosomatics 12:332-335

  72. Bark N, Lindenmayer J(1992):Ineffectiveness of clomipramine for obsessive-compulsive symptoms in a patient with schizophrenia. Am J Psychiatry 149:136-137

  73. Zohar J, Kaplan Z, Benjamin J(1993):Clomipramine treatment of obsessive compulsive symptomatology in schizophrenic patients. J Clin Psychiatry 54:385-388

  74. Kindler S, Kaplan Z, Zohar J(1993):Obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia, In Hollander E(ed):Obsessive-compulsive related disorders. Washington DC, American Psychiatric Press Inc.

  75. Strous RD, Patel JK, Zimmet S, Green AI(1999):Clozapine and paroxetine in the treatment of schizophrenia with obsessive-compulsive features [Letters]. Am J Psychiatry 156:973-974