새로운 항정신병약물의 부작용과 처치

조현상·이홍식
연세의대 정신과

교신저자:조현상, 464-800 경기도 광주군 광주읍 탄벌리 696-6,  연세의대 광주세브란스정신병원
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  최근에 개발된 새로운 항정신병약물의 중요한 이점은 정신분열병의 양성 증상 뿐만 아니라 음성 증상에도 효과가 있으며, 고전적 항정신병약물의 가장 흔하면서 성가신 부작용인 신경학적 부작용, 즉 추체외로계 부작용이 적게 발생된다고 알려져 있다. 특히 clozapine이 도입된 후 risperidone, olanzapine, sertindole, quetiapine, ziprasidone 등 많은 항정신병약물들이 개발되었다. 본 종설에서는 국외에서 소개되고 있는 새로운 비정형성 항정신병약물 가운데 현재 국내에서 사용되고 있는 clozapine, risperidone, olanzapine의 부작용에 주 초점을 맞추되 전통적 항정신병약물과 비교하면서 그 빈도나 심각성에서 임상적으로 의의가 있는 부작용에 대해 주로 기술하고자 한다. 먼저 정형성 항정신병약물과 비정형성 항정신병약물 3가지의 부작용에 대한 요약은 Table 1에, 대표적인 정형성 약물인 haloperidol과 clozapine, risperidone, olanzapine의 수용체 작용 특성은 Fig. 1에 나타난 바와 같다.

1. 추체외로 부작용

   전통적인 항정신병약물에 의한 추체외로 증상(정좌불능증, 근긴장이상, 파킨슨증;이하 EPS)은 약물 투여 환자의 50~75%에서 나타난다고 한다2). clozapine은 EPS의 발현율이 매우 낮다. Gerlach와 Peacock3), Peacock 등4)은 clozapine 투여군과 전통적 항정신병약물(perphenazine, flupenthixol, zuclopentixol) 투여군 사이의 장기투여 비교연구에서 양 군 각각 진전이 3%와 11%, 강직이 0%와 19%의 발생율을 보이며 전체적으로 일부 파킨슨 증후(주로 운동기능저하)가 clozapine군이 33%, 전통적 항정신병약물군은 약 2/3에서 항콜린성 약물을 투여받음에도 불구하고 61%에서 나타난다고 하였다. 또한 정신성(psychic) 정좌불능증은 각각 14%와 40%, 운동성(motor) 정좌불능증은 7%와 29%였다. 한편 clozapine 투여에 의한 정좌불능증의 빈도가 연구자에 따라 6%에서 39%까지 보고되고 있으나 clozapine 투여 전의 전통적 항정신병약물 중단에 의한 지연성 정좌불능증이나 계속되는 지연성 운동장애6)의 증상일 가능성이 많다5). 또한 clozapine 투여 초기에 정좌불능증이 없으면 더 이상 나타나지 않으며 정좌불능증이 있는 경우 clozapine의 투여 경과에 따라 그 정도가 감소된다고 한다6). 논란은 있지만 치료중 나타난 정좌불능증에 대해서는 clozapine의 계속 치료가 권장된다. 급성 근긴장이상은 전통적인 항정신병 약물에서는 3분의 1에서 나타나는 것에 비해 clozapine에서는 1례만이 보고되었다7).
   risperidone의 경우 일일 2~6mg 용량에서는 위약과 비교하여 EPS 발현의 유의한 차이가 없고 그 이상의 용량에서는 용량에 비례하여 EPS가 증가하며, risperidone 16mg과 haloperidol 20mg은 위약과 EPS(파킨슨증 포함) 정도에서 유의한 차이를 보인다고 보고되었다8)9). Simpson과 Lindenmayer10)는 북미의 523명 실험자에 대한 EPS 자료의 재분석 연구에서 EPS를 호소한 환자는 12%이며 risperidone 투여자의 1.7%(6/344)에서 급성 근긴장이상이 2~16mg의 다양한 범위에서 나타나며 투여 전 EPS 정도가 심한 경우에는 risperidone 투여에 의한 EPS 위험이 높다고 보고하였다. 또한 항파킨슨약물 투여 환자의 비율은 위약은 18%, risperidone 2~6mg은 20~22%, 10mg은 31%, 16mg은 39%였고 haloperidol 20mg 투여군은 47%였는데, risperidone 16mg과 haloperidol 20mg 투여군은 위약군 보다 유의하게 높았다9). 그러나 국내의 경우11) risperidone을 평균 7.8mg(표준편차 2.7mg) 투여하여 연구기간동안 파킨슨증 27.4%, 정좌불능증 22.4%, 급성 근긴장이상 8.2%이 나타났으며 항파킨슨약물을 투여한 경우는 35.5%였다. 연구 방법상 차이를 고려해야 되겠지만 EPS와 항파킨슨약물 복용의 빈도는 외국 연구와 비교할 때 국내에서는 더 높아 보인다. 첫 발병(first episode) 정신분열병 환자를 대상으로 해서는 일일 5~8mg 투여시 32%(22명 중 7명)에서 경도의 정좌불능증과 파킨슨증상을 보였지만 2~4mg으로의 감량에 의해 임상적으로 유의한 EPS는 사라졌을 뿐만 아니라, 투여 전에 보인 EPS도 호전되었다12). 요약하면 risperidone은 저용량에서는 EPS가 비교적 아주 적으나 고용량에서는 전통적 항정신병약물과 유사한 정도의 EPS가 발생하는 것으로 보인다.
   olanzapine의 경우 이중맹검, 급성기 연구에서 olanzapine(15±2.5mg)의 파킨슨증 발생율이 haloperidol(15±5mg)의 1/3, 정좌불능증은 1/2이며 급성 근긴장이상은 없는 것으로 보고되었다13). Tran 등14)은 olanzapine(1796명)과 haloperidol(810명)의 대조연구에서 각각 급성 근긴장이상 1.4%와 6.3%, 파킨슨증 9.4%와 28.4%, 정좌불능증 7.0%와 21.5%, 전체 EPS는 18.0%와 46.5%의 적은 발생률을 보일 뿐만 아니라 EPS에 의한 중단율(0.3%)도 haloperidol(2.7%)에 비해 유의하게 적었다고 한다.
   비정형 항정신병약물 사용시 EPS가 적거나 완화시키는 것은 5-HT2 수용체에 대한 길항 효과가 이들 약물에 공통적으로 존재하는데 세로토닌 길항으로 선조체 도파민계의 탈억제에 의한 도파민 유리를 촉진시켜 Fig. 2에서처럼 EPS 문턱치(threshold)를 높이거나 도파민 수용체 점유 곡선을 우측으로 이동시키기 때문이라고 제안되고 있다15)16). 그러나 EPS의 발생에 무엇보다도 중요한 것은 도파민계로서 risperidone의 경우 용량이 6mg을 초과하여 증가하는 경우 초문턱치(suprathreshold) 도파민 차단작용이 일어나 EPS가 적다는 이점이 없어지고 정형성 항정신병약물과 비슷하게 된다(Fig. 3)16). 이는 정형적 항정신병약물에서 선조체의 D2 점유율이 80% 이상이면 EPS 발생이 높은데17), risperidone의 경우 6mg 이상 투여시 점유율이 80% 이상으로 높아진다는 결과로 짐작될 수 있다(Table 2). 또한 olanzapine의 경우에도 20~30mg 이상 투여되는 경우 점유율이 83~88%가 되는 것으로 볼 때 고용량에서는 EPS가 적다는 이점이 없을 가능성이 높다. 반면 임상적 경험으로 볼 때 clozapine은 용량과는 무관하게 EPS가 없으므로 risperidone 및 olanzapine과 clozapine의 EPS와 관련된 기전은 상호 다를 것으로 추정된다. 또한 clozapine, olanzapine, sertindole의 경우 중뇌-변연 도파민 세포의 발화를 억제시키지만 흑질-선조 도파민 세포의 발화 억제 효과는 없다는 연구 결과들에서 중추신경계 선택성에 의해 EPS 발현이 적다는 사실이 뒷받침된다21)22).
   따라서 추체외로 부작용은 clozapine 투여로는 거의 일어나지 않으며 risperidone이나 olanzapine의 경우에는 기존의 항정신병약물에 비해 확실히 발생율이 적지만 각각 6mg과 20mg 이상을 써야 하는 경우 그 부작용의 발생을 염두에 둬야 할 것으로 생각된다. 치료는 전통적인 항정신병약물에 의한 EPS의 일반적인 치료원칙에 준한다.

2. 지연성 운동장애

   지연성 운동장애(Tardive dyskinesia;이하 TD)는 전통적인 항정신병약물의 가장 중대한 부작용으로서 투여환자의 약 20%에서 나타나고 연간 발생율이 5%로2) 새로운 항정신병약물 개발의 주요 동기가 되었다. 논란은 있지만 그 기전으로는 만성 투여로 흑질-선조체 경로의 도파민 수용체 수나 결합친화도가 상향조절된 초과민성 상태가 되기 때문인 것으로 일반적으로 받아들여지고 있다. EPS는 TD의 중요한 위험 요인으로서 5년간 추적에서 TD가 2배로 증가되었다는 보고가 있다23).
   clozapine 투여 환자중 극소수에서 지연성 운동장애가 보고되고 있는데, 전통적 항정신병약물 보다 새로운 TD 발생이 유의하게 적었고 1년간 추적에서도 새로운 TD 발생 예가 한명도 없었다3). 임상 실제에서 clozapine이 더욱 중요한 것은 이것이 EPS 뿐만 아니라 TD 치료에 효과적이며23)24) 이는 masking이 아닌 실제 호전으로 보인다는 것이다25).
   risperidone의 경우 일일 6~16mg의 용량에서 항운동장애 효과가 있다고 보고되었고8), TD 증상이 심한 경우 6~10mg 용량에서 가장 효과적이었다고 한다26). 그러나 용량 증가에 따라 EPS 발생이 높아지는 것처럼 6mg 이상 투여시 지연성 운동장애에 대한 증례보고들20)21)22)23)이 있었고 fluoxetine과 병용한 경우 일일 1~3mg에서도 TD 발생이 보고되었다30)31). 국내에서도 3mg의 유지용량에서 TD가 발생하여 clozapine 투여로 호전된 경우가 있었다32). Gutierrez-Esteinou와 Grebb33)은 최소 1년간 risperidone을 투여한 503명의 연구에서 연간 발생률이 일일 7.6~9.4mg의 용량에서 0.3%로 낮다고 하였다.
   olanzapine의 경우 대조-맹검 장기연구에서 haloperidol(일일 14.7mg)군은 4.6%임에 비해 olanzapine(일일 14.4mg)군은 1.0%의 새로운 TD 발생율을 보였다34). 그러나 항운동이상 효과도 있어 AIMS 점수가 21~24로 심한 TD를 갖고 있는 4명의 환자에게 olanzapine 20 mg을 투여하여 50% 이상의 호전이 있었는데 투여 2개월째 가장 유의한 호전이 있으면서 6개월까지 완만하지만 지속적인 호전이 있었다고 한다35). 그러나 AIMS 8~9점 정도의 중등도의 심각도를 가진 경우에는 6개월까지의 olanzapine 투여에도 유의한 변화는 없었다.
   이렇게 비정형 항정신병약물의 낮은 TD 발생률은 EPS 발생 가능성이 적으면 TD 발생이 적을 것이라는 추정을 뒷받침한다. 기존의 약물과 비교해서는 새로운 약물에 의한 TD 발생이 적겠지만 risperidone이나 olanzapine에서 EPS 발생이 일정하게 있고 특히 risperidone의 경우 한국인에서 EPS 발생이 더 높은 결과로 볼 때 특히 주의를 요하며 아직 자료들이 불충분하며 장기적인 추적 연구가 필요한 것으로 보인다. 예방이 중요하여 가능한한 최소 효과용량 유지 및 조기 발견이 필수적이다. 발생시에는 일반적인 TD의 치료원칙에 따라 접근하되 clozapine 투여가 가장 효과적인 것으로 보인다.

3. 신경이완제 악성 증후군

  
신경이완제 악성 증후군(neuroleptic malignant syndrome;이하 NMS)은 항정신병약물 투여 후 고열, 근강직, CPK 증가, 자율신경계 불안정, 의식 변화를 주 증상으로 하는 부작용으로 첫 두 증상이 핵심적이다. 대다수는 약물 투여 2주 이내에 나타나 0.01~1%에서 발생한다고 알려져 있다36). 한때 NMS에 대한 관심으로 “atypical” forme frustes(不全型)와 진단 기준을 만족하지 않는 incipient NMS라는 유형이 보고되기도 하였으나 이후의 전향적 연구들을 통해 간과해서는 안되지만 드문 부작용으로 밝혀졌다. 신중한 약물투여, 임상적인 인식의 고조, 감별진단에 대한 관심 증가, 엄격한 진단기준의 적용 등으로 특히 최근에는 그 발생 빈도가 줄었다.
   비정형성 약물에 의한 발생 빈도에 대한 연구는 없지만 전통적인 약물에 비해서는 상당히 낮은 빈도를 보인다고 알려졌다37). clozapine은 정형적인 NMS를 일으킬 뿐만 아니라 비정형적인 양상으로 근강직 양상이 적고 CPK 상승이 경미한 모습으로 나타날 수 있으며38) risperidone도 근강직이 없는 NMS 양상을 보인다는 보고39)가 있었다. 이에 NMS 진단기준에 대한 논란이 있다. 국내에서도40) clozapine에 의한 반동정신병으로 sulpiride 경구투여와 haloperidol 근주후 고열과 현저한 근강직이 동반되지 않은 비정형성 NMS가 보고되었다. 따라서 비정형성 항정신병약물에 의해 스펙트럼 질병개념으로서 비정형성 NMS가 나타날 수 있음이 시사된다. 그러나 Hasan과 Buckley41)는 clozapine에 의한 19례, risperidone에 의한 13례의 보고를 검토하여 NMS가 clozapine이나 risperidone의 단일요법에 의해서 발생함을 확인하였다. 그러나 진단 기준에 엄격히 맞춰 보았을 때 9개 사례(clozapine)와 8개 사례(risperidone)만이 실지 NMS일 확률이 높다고 하면서 초기 용량 적정시에 나타나는 부작용 양상-특히 clozapine에 의한 양성 과온증(benign hyperthermia)과 자율신경계 불안정, CPK의 급격한 상승-이 NMS의 증상과 중복될 뿐만 아니라 polypharmacy에 의한 신경독성이나 감염, 세로토닌 증후군에 의한 것일 가능성이 많다고 하였다. 또한 clozapine의 9개 사례중 3개의 사례에서 정형적 항정신병약물에 의한 NMS의 기왕력이 있으며, clozapine에 의한 NMS 발생후 clozapine을 재투여했을 때 4개중 3개의 사례에서 큰 문제는 없었고 risperidone의 경우 약물 재투여후에는 NMS의 일부 증상이 발생하였다.
  
따라서 새로운 비정형성약물 투여시 성급한 NMS 진단은 주의를 요한다. 왜냐하면 일단 일정 약물에 의한 NMS 진단을 내리게 되면 아무리 치료 효과가 있다 하더라도 그 약물은 더 이상 재투여가 힘들어 경제적으로도 손실이기 때문이다. 특히 비정형성 약물의 경우 초기 용량 적정시에 나타나는 부작용으로 인해 비정형성 NMS로 성급히 내리기 쉬울 수도 있으므로 조심해야 할 것으로 생각되며 NMS 진단 개념에 대한 정확한 연구가 있어야 할 것으로 생각된다. NMS의 치료는 기존의 치료원칙에 준하며 NMS가 호전된 후에 항정신병약물을 재투여해야 할 경우에는 도파민 차단작용이 적은 약을 재사용해야 하는데 clozapine에 의해 NMS가 발생한 경우에도 clozapine 투여가 좋을 것으로 생각된다. clozapine과 화학적, 약리적 프로파일이 유사한 olanzapine 투여도 생각해 볼 수 있으나 olanzapine의 경우에도 증례보고는 있고40)42) 구체적인 데이터가 없어 주의를 요한다.

4. 심혈관계 부작용

   전통적인 약물이든 비정형 약물이든 기립성 저혈압을 일으킬 수 있으며 이는 가장 흔한 심혈관계 부작용이다. 기립성 저혈압은 α1 수용체의 길항작용과 관련이 있으며 clozapine, risperidone, olanzapine 모두 빠른 증량과 관계된다. clozapine이 가장 많은 기립성 저혈압을 일으킨다. 그 빈도는 6~13%로 보고되나 어지러움을 기립성 저혈압의 증상으로 포함시키면 37~50%까지 빈도가 증가한다43)44)45). 추천되는 증량 방법에 따르는 것이 이러한 부작용의 발생과 정도를 감소시킬 수 있다. 특히 아침과 식사후 체위변동은 천천히 이뤄져야 하고, 혈류량을 증가시키기 위해 물과 염분 섭취를 늘인다. 이렇게 해서 효과가 없으면 스타킹을 착용한다. 야간에 침대의 머리를 약간 기울이면 신동맥압이 낮아지고 renin 형성이 증가되어 혈류량을 증가시킴으로서 다소 도움이 될 수도 있다. 드물게 저혈압이 지속되는 경우에는 fludrocortisone, ephedrine, dihydroergotamine을 사용할 수도 있다46). risperidone 또한 α 아드레날린 수용체 차단작용이 강해 기립성 저혈압을 일으킬 수 있다. 기립성 어지러움을 포함시킨다면 그 빈도는 3~30%에 이르며9)47) perphenazine과 비교하여 리스페리돈은 2배의 빈도를 보였다48). 따라서 risperidone 치료 초기에 일시적인 기립성 저혈압이 3분의 1에서 나타날 수 있으므로 저용량에서 천천히 증량을 해야 할 것이다. olanzapine은 약리학적 성상에서 기대되는 것과는 달리 기립성 저혈압이 적게 나타난다고 한다.
  
그외의 심혈관계 부작용으로 빈맥, 부정맥, 심전도의 변화가 있을 수 있다. 이 가운데 QT 간격(심박동을 보정한 QTc로 표현되기도 함)의 연장은 치명적인 심실 부정맥인 torsades de pointes을 유발시킬 가능성이 있다. 이는 심근의 이온 채널 변화에 의한 것으로 약물의 수용체 결합능력과는 관련이 없어 보인다. 특히 sertindole의 경우는 임상적인 나쁜 결과는 보고되지 않았지만 용량과 비례하여 QT 간격의 증가가 나타나49) 허가가 제한되고 있다. risperidone의 경우에는 QTc 변화가 없든지 매우 약하게 나타났으나50) olanzapine보다는 QTc 간격이 증가된다고 한다51). 동빈맥(sinus tachycardia)은 심장에 대한 항무스카린성 효과로 생기는데 clozapine의 경우 약 25%에서 분당 10~15회의 증가가 있다고 한다40). 대개 4~6주 이내에 내성이 생긴다52). 저용량을 사용하거나 천천히 증량해야 하며 조심스럽게 β 차단제를 사용해 볼 수도 있다. 심장에 선택성이 없는 propranolol이 α 차단과 관련된 저혈압을 방지한다고 알려져 있다. atenolol은 비교적 심장에 선택적으로 작용해 천식이나 당뇨를 가진 환자에게 사용할 수 있으며 친지성(lipophilic)이 약해 BBB 통과가 적어 피로와 같은 중추신경계 부작용이 덜 한 것으로 알려져 있다. 반사성 빈맥(reflex tachycardia)은 α1 수용체 차단에 따른 말초혈관저항 감소의 보상 반응으로서 항콜린 활성이 없는 risperidone에 의한 빈맥이 이 경우이며, 치료로 α1 효현제를 사용해 볼 수 있다.

5. 체중 증가

   체중 증가는 전통적 항정신병약물과 마찬가지로 비정형 항정신병약물의 경우에도 문제가 되고 혹자는 더 심각하고 흔하다고 한다. 또한 약물의 비순응도의 원인이 되기도 하며 장기적으로는 다양한 내과적 합병증을 야기하여 최근 관심을 불러 일으키는 중요한 부작용이다. 최근까지 체중 증가는 다인자적 기전에 의해 일어난다고 인정되지만 관련되는 신경전달계로는 5-HT2C(식욕 조절), β3(지방조직에 분포하여 에너지 대사와 열생성을 조절), H1(각성과 식욕의 조절)과 galanin, neuropeptide Y, leptin과 같은 일부 neuropeptide들이 알려져 있다53).
  
최대 90개월간 clozapine을 투여한 82명의 연구에서 체중증가가 대부분 첫 6~12개월 동안에 일어나고 용량과는 무관하며 10%의 체중 증가가 환자의 80%, 20%의 체중 증가가 환자의 38%에서 보인다고 한다54). 또한 10주간 이중맹검연구에서는 haloperidol은 1%, clozapine은 7%에서 체중증가가 관찰되었다55). 한편 clozapine에 의한 체중 증가와 치료 효과의 상관관계에 대해서는 있다는 결과56)57)와 관계가 없다는 상반된 연구 결과54)55)가 동시에 있어 결론을 내리기는 힘들다. risperidone은 투여 환자의 26~39%에서 보이고 용량과 관계있어 일일 8~12mg에서 haloperidol보다 유의하게 높다고 알려져 있다47). 일반적으로는 risperidone에 의한 체중 증가가 경도(mild) 수준이라고 알려져 있으나 일부 소수의 환자들에서는 상당한 체중 증가가 있다고 한다48). 체중 증가는 olanzapine의 중요한 부작용이기도 하다. haloperidol군과 위약군은 각각 12.4%와 3.1%에서 체중 증가를 보인 반면 olanzapine군은 40%의 환자가 7%이상의 체중증가를 보여13) clozapine 만큼은 아니라도 약물의 유지에 꽤 문제가 될 것으로 추정된다.
   일반적으로 비정형 항정신병약물 중에서 clozapine에 의한 체중 증가가 임상적으로 유의하며 olanzapine도 심한 편이다. 따라서 체중 증가가 약물의 순응도에 심각한 영향을 미치는 경우에는 이 두 약물의 선택에는 제한이 따르며 benefit-to-risk를 고려해야 할 것이다. 비정형성 약물의 투여가 필요한 경우 그나마 체중 증가가 약한 risperidone을 바꿔 투여해 볼 수가 있을 것이다. 체중 증가의 위험도에 대한 적절한 조언과 운동 및 식이 교육이 필수적이며 clozapine에 의한 심한 체중 증가에는 SSRI를 고려해 볼 수도 있다. 체중 증가와 관련되는 기분안정제, 항우울제, 항콜린제제가 병용되는 경우 병용약물은 가능한한 낮추거나 중단한다. 계속 문제가 되는 경우에는 체중 증가가 아주 적다고 알려진 molindone이나 ziprasidone도 도움이 될 수도 있겠다.

6. 강박증상

   비정형 항정신병약물에 핵심적이고도 공통되는 약리기전은 5-HT 수용체의 차단효과이다. 이에 강박신경증 환자에게 치료약물로서 투여되기도 하지만, 한편으로 비정형 약물 투여로 기존의 강박증상이 악화되거나 없었던 강박증상이 발생했다는 보고들이 꽤 있다.
  
clozapine 투여 환자의 10%에서 나타난다고도 하는데 투여한지 평균 6개월 뒤에 강박증상이 5명에서 나타났고 이 가운데 4명이 처음으로 나타난 경우였으며58) 또한 치료 2~3개월에 생겼다가 1~3주후에 자연적으로 소실되거나59) 감량으로 강박증상이 완화되었다고 한다47). risperidone의 경우 다양한 용량에서 강박증상이 동반되거나 기왕력이 있는 환자에서 강박증상이 더욱 악화되며61)62) 기왕력 없이도 강박증상이 발생한63)64) 사례들이 보고되고 있다. olanzapine에서는 강박증상의 발생과는 무관하다는 보고가 있지만65) 최근 강박증이 공동이환되어 있는 환자에게 투여했을 때 강박증상이 악화되었다는 사례보고66)가 있었다.
   clozapine에 의한 강박증의 발생을 환자나 의사들이 잘 보고하지 않는 경향이 있다는 주장이 있는 것67)처럼 항정신병약물에 의한 부작용으로서 강박증상의 발생이 치료자나 환자 양측에서 간과되거나 과소평가될 가능성이 많다고 생각된다. 이에 대한 치료로는 대다수의 증례보고에서 비정형 항정신병약물에 의해 생긴 강박증상이 세로토닌 재흡수 억제제의 사용으로 호전되었다는 결과로 볼 때 clomipramine이나 SSRI를 병용하는 것이 필요하다. 또한 강박증상의 과거력이 있거나 강박증상이 동반된 정신분열병의 환자에게 비정형 항정신병약물을 투여할 시에는 신중하게 결정하되 증상에 대한 추적평가가 이뤄져야 할 것이다.

7. 성기능 장애

   정신분열병 환자의 약물 선택과 순응도에 영향을 미칠 수 있는 중요한 요소이다. 하지만 환자들이 이러한 부작용을 스스로 말하기는 쉽지 않기에 실제적인 빈도나 정도는 덜 알려져 있는 것으로 보인다. 정신분열병 환자의 많은 수에서 리비도 감소나 오르가즘 무경험과 같은 성기능장애가 약물치료 이전부터 존재한다고 알려져 있어68)69) 부작용을 잘 감별해야 한다. 혈중 프로락틴 증가는 도파민 수용체 차단과 관련되고 D2 수용체 점유율이 50% 이상되면 9명중 8명에서 일어난다고 한다70). 따라서 Table 2에 나타난 바와 같이 clozapine의 경우 거의 일어나지 않으며 olanzapine은 저용량에서는 적을 것으로 추정되며 risperidone에서는 저용량에서도 많은 수에서 혈중 프로락틴 증가가 있을 것으로 생각할 수 있겠다. 혈중 프로락틴 증가로 유루증(galactorrhea), 유방압통, 사정지연, 질 윤활과 클라이맥스 강도의 감소, 생리기능의 변화 등이 생길 수 있으며 유방암이나 골다공증의 높은 발생율과 관계있다고 한다.
  
clozapine은 성욕을 증가시키고 월경주기를 회복시킬 뿐만 아니라 혈중 prolactin의 비정상적 증가가 없어 임신 가능성을 주의해야 한다. risperidone은 용량과 관련하여 prolactin을 비정상으로 증가시키지만 유방압통이나 유루증, 무월경은 적은 편이라고 알려져 있다71). 그러나 다국가-다센터 연구에 따르면 상용량인 4~8mg에서 무월경의 빈도가 5.3~8.1%이나 risperidone 16mg에서는 13.1%로 haloperidol 10mg에서의 빈도인 10.5%보다 더 높았다47). 저자의 경험에서도 여성의 경우 유루증과 무월경이 많은 투여자들에서 관찰되고 있으며 남성의 경우 발기불능의 호소가 심심찮게 있다. 국내의 증례보고에 따르면 무월경이나 유루증, 과프로락틴혈증이 여성이 5례, 남성의 경우 유방비대가 1례 보고되었는데72) 국내의 경우 모두 치료용량(8mg) 이하에서 나타났고 thioridazine이나 haloperidol 투여로 무월경이 회복되거나 프로락틴이 감소되었다. 또한 남성의 유방비대의 경우 3mg으로 감량후 완화되었다고 한다. 이는 요즘 국내에서 비정형성 약물, 특히 risperidone의 사용증가로 미루어 볼 때 증례보고 이외에도 투여 환자의 상당 비율에서 과프로락틴혈증에 의한 부작용이 있을 것임을 시사한다. olanzapine은 프로락틴 증가가 위약보다 유의하게 높지 않으며 haloperidol보다는 유의하게 적다고 알려져 있으며13) risperidone과 비교해 혈중 prolactin 증가나 사정 지연이 유의하게 적다51).
   과프로락틴혈증에는 bromocriptine, amantadine, levodopa를 사용해 볼 수 있으나 모두 정신병을 재악화시킬 위험성이 있다. perphenazine 32mg과 risperidone 8mg을 투여한 후 혈중 프로락틴 증가와 무월경, 유루증이 발생한 두 환자에서 각각 olanzapine 10mg과 15mg을 투여한 후 약 1달 뒤 혈중 프로락틴이 감소하고 월경이 시작되었으며73), 일일 risperidone 2mg으로의 감량과 amantadine 병용투여에도 무월경이 지속되어 olanzapine 일일 10mg 투여로 2달만에 혈중 프로락틴과 월경이 정상으로 회복되었다는 보고74)가 최근 있었다. 따라서 risperidone 투여로 과프로락틴혈증에 의한 생리이상에 olanzapine을 투여해 볼 수 있으며 마지막으로 clozapine투여가 고려되어야 한다.
   한편 risperidone 투여시 상용량 4~8mg에서 8.5~10.5%의 환자가 발기장애를 호소하였고, 7.9~9.2%의 환자가 사정 이상을 호소하였다. olanzapine의 경우 다소 연구 디자인상의 문제는 있지만 risperidone과의 비교연구에서 사정 지연이 유의하게 적다고 알려져 있으며51) 발기장애에 대한 연구는 없다. 또한 응급처치가 요구되는 부작용으로 α1 차단에 의한 동맥혈관 이완과 α2 차단에 의한 NO 생성 자극으로 생기는 평활근 이완으로 음경강직증(priapism)이 생기는데 clozapine, risperidone, olanzapine 각각에서 모두 생긴다고 한다75)76)77). 임상가는 시작부터 환자의 성생활에 대한 자세한 정보를 얻어야 하며 환자가 성기능 장애를 호소하면 용량을 낮추든지 조언을 하여 개입해야 한다.

8. 경  련

  
일반적으로 경련 유발은 chloropromazine과 같이 진정작용이 강한 항정신병약물이 잘 일으키고 EPS를 잘 일으키는 약물은 경련을 잘 안 일으킨다고 알려져 있다. clozapine은 다른 항정신병약물과 비교하여 중뇌-변연 도파민 수용체에 선택성이 있어 경련 유발이 더 흔할 것으로 추정된다. 또한 kindling 연구에서 도파민 보다는 노르에피네프린이 경련 조절에 중요한 역할을 한다고 알려져 clozapine에 의한 노르아드레날린 활동성의 변화가 기여인자로 제안되고 있지만 명확하지는 않다78).
   기존의 항정신병약물에서는 약 1%의 투여 환자에서 발생한다고 알려져 있으며 clozapine 투여 용량이 일일 300mg 미만의 경우에는 정형적 항정신병약물의 발생률과 비슷하나 대다수 증례보고에서는 600mg 이상에서 발생하며 600~900mg일 때는 5%에 이른다79). 주로 강직성-간대성 경련이 일어나며 고용량 뿐만 아니라 증량 속도나 신경학적 이상 유무, 병용 약물, 경련의 과거력 등도 위험요인이다. 시판전 연구에서는 risperidone과 olanzapine의 경우 각각 0.3%에서 경련이 나타났다고 한다.
   clozapine 600mg 이상 투여가 필요할 시에는 증량 전에 EEG검사가 권장되며, 점진적인 증량(예를 들어 매 2~4일 마다 12.5~25mg을 증량)과 최소 용량 사용이 권장된다. 경련이 발생하면 EEG 검사와 신경학적 자문을 고려해야하고 일시적으로 투여를 잠정 보류하되 곧 용량을 경련발생시 용량의 반으로 줄인다. 만약 clozapine 투여 보류가 수일간 있었으면 약제에 대한 내성을 잃으므로 초기 용량에서 다시 시작하도록 권고하고 있다80). 혈중 clozapine 농도의 측정이 최소 효과 용량 결정에 도움이 되며 경련 예방 차원이나 경련이 지속되는 경우에는 주로 valproic acid가 사용되는데 phenytoin이나 carbamazepine 보다 clozapine 대사와 골수 억제에 훨씬 덜 영향을 미친다고 한다81). 간대성 근경련81)도 2%에서 나타나는데57) 이는 강직성-간대성 경련의 전조라는 보고도 있으며 감량이나 항경련제인 valproic acid 투여가 권장된다.

9. 항콜린성 부작용

  
비정형 항정신병 약물에서도 이러한 부작용과 관련이 되나 어떤 경우에는 수용체 결합 성상으로만으로는 설명하기 어렵다. 예를 들면 clozapine은 매우 높은 항콜린 수용체 결합능을 가지지만 투여 환자의 14%에서만 변비가 나타난다83). 침흘림(sialorrhea)은 clozapine에서 두번째로 흔한 부작용으로서 최고 80%까지 보고되지만 이는 항콜린성 작용이라기보다 M4 효현에 기인된다고 한다. 침샘에는 주로 M3이 분포하나 M4도 분포하는 것으로 알려져 M4 자극 효과가 M3 차단 효과를 초과하기 때문인 것으로 추정된다고 한다84). 한편으로는 α2 효현에 의한 부작용이라는 주장도 있다. olanzapine은 항콜린 수용체 결합능에 비해 항콜린성 작용은 적다고 알려져 있으며 이는 이 약이 현재 이해되고 있는 것보다 보다 더 복잡한 콜린성 수용체 작용을 나타내는 것으로 보인다71). risperidone은 매우 낮은 항콜린성 작용을 나타낸다.
   침흘림은 clozapine 투여 환자의 거의 대다수에서 관찰되며 내성은 생기지 않는다고 알려져 있다82). 무설탕껌을 낮동안에 씹도록하여 침을 삼켜야만 하는 성가신 행동을 의식하지 못하도록 하는게 도움이 된다. 항콜린성 효과가 있는 amitriptyline(일일 75~100mg)이나 benztropine(일일 1~2mg), 선택적인 무스카린성(M1) 길항제인 pirenzepine을 사용해 볼 수 있으나 크게 효과적인 것 같지는 않다. 또한 α2 항진제인 clonidine을 이용해 볼 수도 있다.
   변비가 있는 경우 고섬유질 식이, 물섭취 증가, 운동 등이 권장되고 magnesium sulfate와 같은 완하제(laxative)나 bisacodyl과 같은 자극성 하제(stimulant cathartics)를 사용할 수 있다. 자극성 하제를 장기간 사용하는 경우 장 근육이나 신경의 퇴행성 변화가 올 수 있으므로 가능한한 단기처방이 권장된다.

10. 혈액학적 부작용

   clozapine에 의한 무과립구증(agranulocytosis)은 외국의 경우 시판전에는 1~2%에서 나타났지만 효과적인 혈액 모니터링으로 최근에는 0.38%로 낮춰졌으며85) 첫 6개월 이내에 잘 발생하고 연령 증가, 여성, 병용약물이 위험인자라고 알려졌다86). 원인으로는 항체 생성과 같은 면역학적 기전87)과 N-desmethylclozapine과 같은 clozapine 대사산물에 의한 직접적인 세포독성88), 그리고 유전적인 측면으로 HLA 특정 표현형89)이 관계된다고 한다. clozapine에 의한 무과립구증의 특성은 clozapine 중단에도 14~24일간 지속되고 일부에서는 더 심하며, 지연성으로 나타나고(증례의 약 76%가 14~18주 사이에서 발생), 일단 과립구 수가 감소되면 2~5일 만에 무과립증으로 급격하게 발전되며(과립구 성숙에는 4~7일이 소요), 마지막으로 골수성 전구세포(myeloid precursor)가 주로 영향을 받는다는 것이라고 한다90).
  
risperidone의 경우 무과립구증의 과거력이 있는 환자나 clozapine에 첨가한 사례에서 발생했다는 보고가 있다91)92). clozapine에 의한 급성 과립구 억제로 clozapine을 중단했을 때 과립구 회복이 평균 3일만에 일어났으나 즉시 olanzapine으로 대체시켰을 때는 회복 기간이 평균 21일로 지연되었다는 보고93)로 볼 때 과립구 억제로 olanzapine로 대체시킬 때는 혈액상태가 정상화된 후에 투여해야 할 것을 시사한다. 그러나 risperidone이나 olanzapine에 의한 발생률은 아주 적을 것으로 추정된다.
   백혈구수가 3,000/mm3 이하이거나 호중구가 1,500/mm3 이하인 경우에는 clozapine을 즉시 중단하고 처치는 신속히 하되 매일 호중구 절대치를 평가해야 한다. 일단 격리를 시키고 관련 내과 전문의의 자문이 필요하다. 무과립구증이 심한 호중구 감소 때문인지는 호중구가 500/mm3 이상일 때 골수검사가 필요하지만 500/mm3 이하일 때는 대부분 골수성 전구세포가 없으므로 골수검사가 불필요하다. 심한 무과립구증이나 골수성 전구세포가 없는 경우에는 조혈성 성장인자인 G-CSF(granulocyte colony-stimulating factor)나 GM-CSF(granulo-cyte-macrophage colony-stimulating factor)를 일일 450~600μg 피하로 투여한다. 호중구 절대치가 500/mm3가 될 때까지 투여를 계속한다. 회복은 신속히 일어나 무과립구증이 약 16일에서 8일로 단축되며 성장인자 투여가 중단되지 않으면 반동 현상으로 갑자기 백혈구가 정상보다 훨씬 증가하지만 임상적으로 큰 문제는 되지 않는다. 열성 호중구감소증이 있는 경우에는 예방적 차원의 항생제 투여가 필요하다. 호중구를 증가시키는 lithum은 무과립구증을 예방하지 못하며 무과립구증의 치료 목적으로 투여하지 말아야 한다94). 국내에서는 3례에서 G-CSF 혹은 GM-CSF 투여로 8~12일만에 호전이 되었다95)96)97).
   다른 혈액학적 부작용으로 무과립구증 만큼 임상적으로 중요하지는 않지만 더 흔한 빈도로 나타난다고 알려진 호산구증가증(eosinophilia)이 있다. 통상적으로 아토피성 질환이나 약물 반응과민과 같은 알러지성 질환에서 나타난다. 호산구증가가 백혈구감소를 예측할 수 있다는 보고도 있으나 반대 주장도 있어 확인되지는 않고 있다. 대개 투여 수주내에 나타나고 백혈구 증가가 동반되기도 하며, 심각한 신체적 합병증은 없고 투여를 중지하면 호전된다고 알려져 있다. 국내에서는 병록기록 검토를 통한 연구에서 clozapine 투여자의 22.6%가 호산구증다증을 보였고 대부분 일과성이고 특별한 신체적 문제는 없었지만98), 그 중 1례에서는 호산구 증다증의 합병증으로 추정되는 흉막염, 복수, 담낭염, 간염이 동반되었다99). 따라서 호산구증가증은 특별한 합병증이 없는 한 약물 유지에 방해되지는 않는 것으로 보인다.

11. 약물 박탈에 의한 부작용

  
새로운 항정신병약물 가운데에서도 특히 clozapine을 여러 이유로 갑자기 중단하게 되는 경우 다양한 문제가 발생한다. clozapine 박탈 증상은 자율신경계 증상, 운동장애, 박탈 정신병의 세 집단으로 나눠질 수 있는데 먼저 기존의 저역가 약물이나 항파킨슨 약물의 박탈에서 처럼 자율신경계 증상으로 “cholinergic rebound”에 의해 생기는 오심, 구토, 설사, 복통, 발한, 콧물, 불면, 불안 등이 있는데 중단 수시간 내지 수일 내에 나타나고 1~2주일 내에 좋아진다. benztropine이나 trihexiphenidyl과 같은 항콜린성제제가 치료 및 예방에 도움이 된다.
   중단에 의한 운동장애는 dyskinesia, akinesia, tremor와 같은 불수의 운동이며 특징적으로 口頰(orobuccal) 부위 보다 목이나 몸통 부위에서 심하고 현저하게 나타난다고 한다100)101). 기존의 항정신병약물 박탈에서도 운동장애가 나타나고 그 기전으로 도파민 초과민성 혹은 도파민 과다상태에 의한 것으로 추정되었다. 그러나 clozapine은 주로 중뇌-변연 도파민계에 선택적으로 작용하여 선조체 도파민 초과민성은 일으키지 않는다고 알려져 있고, 오히려 α1, 무스카린, GABA 수용체의 초과민성을 유도한다고 한다. 또한 clozapine은 세로토닌 차단작용이 강해 박탈로 세로토닌 활동이 증가되고 이것이 도파민 전달을 억제하여 운동장애가 나타나는 기전일 수도 있는데 이는 SSRI에 의해 추체외로 증상이 나타난다는 사실로 뒷받침될 수 있다.
   기존의 항정신병약물 박탈에 의한 정신병과 비교하여 clozapine 박탈 정신병은 다른 것으로 알려져 있다. Meltzer 등102)에 따르면 첫째, 정신병 재발(relapse)이 더 빨리 일어나고 그 정도도 더 심하다는 것이다. 둘째, clozapine의 경우 갑작스런 중단, 3주에 걸친 점진적 감량, cross-tapering의 어느 방법이든 재발의 위험이 더 높다. 셋째, clozapine 투여기간이 길수록 박탈에 의한 재발 위험성은 증가한다. 넷째, 치료저항성 환자보다는 치료반응성 환자에서 재발률이 높다. 다섯째, 기존의 정형성 항정신병약물에 대한 치료반응 정도가 떨어지고 clozapine을 재투여하게 되면 신속하게 잘 반응한다. 박탈정신병의 기전으로 Baldessarini 등103)에 따르면 clozapine의 반감기(혈중 반감기는 12시간, 뇌조직내 제거 반감기는 1.5시간)가 짧으며, D2 보다 D4(변연계와 피질에 더 많이 분포)에 더 선택적인 clozapine 투여에 의한 D4 수용체의 상향조절(upregulation)이나 초과민성이 관계한다고 한다. 또한 clozapine 박탈시 강력한 D2 수용체 길항제로 대치하는 경우 D2 수용체와 자가수용체(autoreceptor)에 작용하여 보상적으로 도파민의 연접전(presynaptic) 생성과 유리가 급성으로 증가하며, clozapine에 의한 D4 활동도 증가는 막아주지 못한다는 것이다. 따라서 haloperidol이나 risperidone과 같은 고역가 약물보다 D4에 더 선택적이고 항무스카린 효과가 강한 thioridazine이 더욱 효과적이라고 주장하였다. 그러나 Meltzer102)104)의 이론에 따르면 도파민 수용체 초과민성도 관련되지만 부분적으로 더 중요하게는 clozapine 치료기간이나 박탈시 나타나는 세로토닌 수용체의 과도한 자극이 관련 기전임을 주장하였다. 그 증거로 재발시 perphenazine과 cyproheptadine의 병용요법이 효과적이며 risperidone에도 만족스런 반응을 보였다는 점을 들었다. 그러나 clozapine에서 risperidone으로 전환했을 때 모두 호전없어 악화되었고105), 화학구조상 유사한 olanzapine으로 대치했을 때에도 4주이내에 80%가 재발되었다106). 따라서 지금까지 가장 확실하게 대치가능한 약물은 없는 것으로 보인다.
  
clozapine 박탈에 의해 재발율과 그 증상 심각도가 높다는 점과 다른 약물 대치에 의한 보호 효과가 없다는 사실은 clozapine의 임상효능이 높다는 사실을 의미하기도 한다. 게다가 미국의 NIMH panel에서는 clozapine에 잘 반응한 환자에게는 뚜렷한 근거가 없는 한 중지하지 말 것을 권고하고 있다107). 만약 부득이하게 중단되어야 할 경우에는 주당 약 50mg(25~100mg)을 점진적으로 감량하되 신경이완제를 첨가한 상태에서 이뤄져야 하며 항콜린성제제도 필요에 따라 병용 투여될 수도 있을 것이다. 어떤 종류의 신경이완제가 더 효과적인지, 세로토닌 길항제 첨가가 더 효과적인지는 좀더 연구가 이루어져야 한다.

12. 기타 부작용

   clozapine에 의한 진정은 가장 흔한 부작용으로 대다수는 초기에 일과성으로 오는 것이 대부분이지만 일부에서는 약물의 비순응과 관련된다108). 최소 용량 사용, 취침전 투여, 카페인계통의 사용, 병용약물 사용억제로 최소화될 수 있으며 methylphenidate가 도움이 될 수도 있다고 한다. risperidone의 경우 빠른 증량에서만 나타나며 일일 6mg에서 3%가 졸리움을 보고했다9). olanzapine은 15±2.5mg 투여 환자의 39%에서 졸리움이 나타났다13).
   clozapine은 haloperidol에 비해 간효소치 증가가 흔하나 대부분 일시적인 현상으로 초기 13주 이내에 대부분 관해되며109), risperidone과 olanzapine도 미약한 정도에서 중등도의 간효소의 상승이 있지만 약물중단의 이유가 되지는 않는다13)110).

13. 약물 상호작용


   약물의 부작용과 그에 따른 처치를 이해하기 위해서는 약동학(pharmacokinetics)과 약물의 상호작용을 잘 이해해야 한다. 즉 약물의 약력학(pharmacodynamic)적 특성 뿐만 아니라 상호작용의 측면에서도 항상 고려해야 한다. 예를 들어 clozapine 투여환자가 위궤양으로 cimetidine을 복용중 구토와 현기증, 경련이 동반되었다면 이는 cimetidine에 의한 cytochrome 효소의 비선택적 억제로 clozapine의 혈중농도를 증가시켜 나타난 부작용이다. 따라서 ranitidine으로 대치해야 할 것이다. 혈중 농도에 영향을 미치는 약물의 상호작용에 대한 요약은 Table 3에 나타나 있다. clozapine은 복합적인 약동학적 프로파일을 가지고 있어 환자간 약물대사의 편차가 크고 많은 약물 상호작용이 밝혀졌다. 주로 CYP1A2가 관계하지만 이러한 큰 편차는 다양한 대사능력을 특성으로 하는 多形性(polymorphism), 즉 유전적 변이를 가지는 CYP2D6가 관계하는 것으로 보인다. 한 clozapine 약동학에 대한 종설113)에 따르면 risperidone 소량(2mg) 첨가시 clozapine 혈중농도가 2배 이상 증가되었으나 현저한 부작용 증가는 나타나지 않았으며 fluoxetine, paroxetine, sertraline 모두 clozapine의 혈중농도를 증가시켰는데 이는 clozapine 대사에 CYP2D6가 역할을 함을 시사한다. 그러나 SSRI인 fluvoxamine은 clozapine의 주요 대사효소인 CYP1A2와 관련되므로 병용투여시 특히 주의를 요한다. risperidone은 CYP2D6가 주로 관여하는데 이 효소의 다형성에 의해 대사가 불량하거나 혹은 광범위하게 일어나는데 그 임상적 의의는 불분명하다고 한다. olanzapine은 약물상호작용 가능성이 낮다고 한다111). 약물간 상호작용에 의한 부작용 발현 가능성에 유의해야 할 경우는 병용약물을 효소유도제에서 효소억제제로 전환시킬 때이며, 약물상호작용은 어느 한쪽 방향이 아닌 상호 양 방향으로 영향을 끼친다는 것을 명심해야 한다.

요     약

   과거에는 항정신병약물의 부작용은 양성증상을 감소시키는 것에 비해서 덜 중요한 것으로 여겨졌다. 하지만 최근 효능면에서는 전통적인 약물과 비슷하나 부작용이 적은 새로운 비정형 항정신병약물이 사용되면서 어느 약물이나 비슷한 효능보다는 환자의 삶의 질을 보다 향상시키기 위한 약물의 선택이 중요해졌다. 따라서 부작용에 대한 철저한 지식과 적절한 처치가 더욱 중요하다. clozapine은 현재까지 치료저항성 정신분열병에 가장 효과적인 약물로 받아들여 지지만 무과립구증이나 경련, 체중 증가 등의 부작용이 가장 문제가 되고 있다. Risperidone이나 olanzapine의 경우 체중증가나 성기능장애 등이 기존의 항정신병약물보다 더 관심이 되고 있고 약물의 연혁이 짧아 객관적이고도 철저한 경험이 더욱 중요할 것으로 보인다. 새로운 항정신병 약물의 부작용에 대한 요약은 Table 4에, 향후 수년후 비정형 항정신병약물이 더욱 널리 사용하게되는 경우에 관심 사항이 될 부작용에 대한 도식은 Fig. 4에 요약되어 있다.

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