새로운 항정신병 약물의 인지기능에 대한 효과

김  창  윤
울산의대 정신과

교신저자:김창윤, 138-040 서울 송파구 풍납동 388-1,  울산대학교 의과대학 아산재단 서울중앙병원 정신과
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정신분열병 환자의 주의집중력이나 기억력 같은 인지기능의 장애는 Kraepelin 시대부터 관찰되어왔으나1) 측정의 어려움과 망상이나 환청과 같은 눈에 띄는 증상들에 가려 그다지 관심의 대상이 되지 못했었다. 그러나 심경심리학 및 인지과학의 발달과 더불어 상당수(약 40~60%)의 정신분열병 환자에서 인지기능이 미묘한 수준이긴 하지만 측정가능한 정도로 저하되어 있는 것으로 알려지게 되면서1)2)3)4), 정신분열병의 인지기능 장애는 최근 새로운 관심의 대상이 되고 있다. 이와 같은 관심은 정신분열병의 정신병리 현상을 정보처리과정의 장애로 이해하고자 하는 노력들과 맥을 함께 하고 있다. 임상적인 관점에서 정신분열병의 정신병리 현상 중 인지기능에 관심을 갖게되는 이유는 인지기능의 장애가 양성 및 음성 증상과 함께 정신분열병의 주요 증상을 구성하는 독립적인 요인의 하나일 뿐 아니라, 궁극적으로 사회 적응 기능에 영향을 주고 또 삶의 질을 예측하는 중요한 변인으로 생각되기 때문이다1)2)3).
   정신분열병 환자의 이러한 인지기능 장애는 항정신병약물을 장기간 투여 시 일부 호전된다는 보고5)도 있으나 망상이나 환청과는 달리 대체로 기존의 항정신병약물에 의해 개선되지 않는 것으로 알려져 왔다3). 한편 항정신병약물은 진정작용, 항콜린성 효과, 추체외로 부작용 등을 감안할 때 많은 환자들이 불평하듯이 인지기능을 오히려 저하시킬 가능성도 있음이 지적되기도 하였다6)7).
   그러나 최근 기존의 약과 차별성이 부각되고 있는 새로운 항정신병약물이 정신분열병 환자의 인지 기능을 개선시킨다는 연구 결과들이 잇따르고 있어 항정신병약물의 인지기능에 대한 효과에 대해 새로운 관심을 불러 일으키고 있다. 새로운 항정신병약물은 신경학적 부작용이 적을 뿐 아니라 기존의 약에 잘 반응하지 않던 음성 증상에도 효과가 있다는 보고가 있어 인지 기능 면에서도 기존의 약에 비해 보다 나은 효과를 기대해볼 수 있다는 생각이 들기 때문이기도 하다.
   과연 새로운 항정신병약물은 최근 보고되고 기대되는 바와 같이 정신분열병 환자의 인지기능을 개선시키는가. 저자는 광범위한 문헌고찰을 통해 이를 확인해보고, 문헌 검토 시 고려해야할 방법론상의 문제점을 살펴보면서, 새로운 항정신병약물의 인지기능에 대한 효과가 기존의 항정신병약물과는 다른 것인지, 또 새로운 항정신병약물들 간에는 어떤 차이가 있는지를 알아보고자 한다.

문헌 고찰시 고려해야할 방법론 상의 문제점

   항정신병약물의 인지기능에 대한 효과에 대해 현재까지 발표된 논문들을 검토해보면 방법론상의 많은 제한점들이 지적되고 있어 연구 결과를 해석할 때 주의를 요한다1)2)3)4).
   우선 투약과 비투약군에서 인지기능을 비교할 경우 여러 변인들을 통제하는 실험 조건이 아닌 자연적인 임상 상황에서 시행되어 대상 선정이 무작위로 이루어지지 않았거나 표본 수가 부족한 경우가 많아 연구 결과를 일반화하는 데 어려움이 있음을 지적할 수 있다4)8). 과거 시행된 대다수의 연구를 보면 정신분열병의 이질성을 감안할 때 진단명이 동일한 정신분열병이라 하더라도 인지기능 장애 양상 및 정도에 차이가 있을 수 있는 데 이 점에 대한 언급이나 고려가 충분하지 못한 경우를 적지 않게 볼 수 있다. 최근 치료반응이 양호한 군과 불량한 군을 나누어 조사하는 것은 이런 맥락에서이며 실제 인지 기능 프로파일이 양군간에 차이가 있는 것으로 보고되고 있다9).
   증상과 검사 시행 시기와의 관계 즉 검사를 증상이 현저할 때 시행했는지 또는 증상이 안정된 시기에 했는지에 따라서도 인지 기능에 차이를 보일 수 있으므로 이 점을 감안하여 서로 다른 연구 결과를 비교할 필요가 있다. 아울러 상당히 많은 수의 연구들이 항정신병약물을 단기간 투여하고 인지 기능을 조사하였는데 항정신병약물 투여 후 어느 시점에 검사를 시행하였는가에 따라 차이를 보일 수 있으므로 이 점을 살펴볼 필요가 있다4). 약을 장기간 투여할 경우는 내성이 생겨 급성 투여 시보다는 부작용이 적을 수 있으며 실제로 임상에서의 문제가 되는 것은 장기 투여시의 효과이기 때문이다. 최근에는 보다 장기간에 걸쳐 인지 기능을 조사한 연구 결과들이 발표되고 있는 것은 이러한 점을 고려한 이유에서이다.
   인지 기능을 측정하는 방법에 따라서도 많은 차이가 생길 수 있다. 즉 검사 상황, 복잡한 검사에 대한 이해 및 태도와 동기, 검사 지속 시간, 반복 측정에 따른 연습 효과등이 문제될 수 있다. 또한 사용된 인지 기능 검사 도구가 난이도로 인해 연구자 간에 서로 다른 결과을 얻은 것은 아닌지, 항정신병약물의 효과를 변별하기에 적합한지, 천정 효과나 바닥 효과 등이 문제될 수 없는지 등을 검토해볼 필요가 있다1)2)3).
   통계학적인 측면에서 볼 때 주의력과 같은 인지기능은 개체 내 분산에 비해 개체 간의 분산이 클 수 있으므로 서로 다른 두 집단의 비교 시 유의한 차이를 발견하기 쉽지 않다는 점과 개체 내 분산이 일정하지 않다는 지적10)도 있어 연구 설계와 자료 분석 시 참고해야할 점이라 생각한다. 최근에는 보다 정교하게 고안된 교차실험, 약물 투여 전후 또는 용량 감량 전후를 비교한 개체 내 반복 측정 연구 결과들이 발표되고 있고3) 개체 내 분산이 일정하지 않은 점을 감안하여 진보된 통계기법을 이용한 분석 방법이 소개되는 것은 이러한 이유에서이다10).
   항정신병약물 투여 후 인지 기능이 호전되었을 경우 이것이 증상의 변화에 따라 생긴 이차적 결과인지 증상 효과를 통제하였을 때의 결과인지를 분석해볼 필요가 있다3)4) 인지 기능이 임상 증상과 독립적으로 변한다고는 하나 증상이 호전되면서 인지 기능이 함께 호전될 수 있기 때문이다. 마지막으로 주의력이 항정신병 약물 투여 후 통계적으로 의미 있게 호전되더라도 실제로는 여전히 잔여 증상이 남아있더라는 보고10)를 음미해볼 필요가 있다. 얻어진 자료의 통계적 차이가 과연 임상적으로 또는 실생활에서 의미 있는 차이로 나타나는 것은 아니기 때문이다.

전형적 항정신병 약물의 인지 기능에 대한 효과

   전형적 항정신병약물의 인지기능에 대한 효과에 대해서는 약 400편 이상의 논문이 발표되었다. 이중 대표적인 것들에 대해 주의력, 기억력, 운동기능 및 지능과 표준화된 신경심리검사 결과에 대해 고찰해보았다.

1. 주의력

   Heaton과 Crowley12)는 항정신병약물을 장기간 투여 시 단순한 주의력은 향상시키나 복잡한 주의력 과제 수행 능력에는 의미있는 영향을 주지 못한다고 주장하였다.
   Wynne과 Kornetsky13)는 chlorpromazine(400mg/일)이 급성 및 장기 투여시 reaction time에 별다른 영향을 주지 않았다고 보고하였으며 Pearl14) 또한 이와 유사한 연구 결과를 발표하였다. Seidman 등15)도 항정신병약물의 용량 감소와 Continuous Performance Test(CPT) 수행 결과와는 의미있는 상관이 없다고 보고하면서 역시 항정신병 약물이 주의력에 의미있는 영향을 주지 않는다고 하였다.
   항정신병 약물이 오히려 주의력을 감소시킨다는 연구 결과도 있다. Spohn 등16)은 항정신병약물을 6주간 세척시킨 후 reaction time과 CPT 검사를 실시하였을 때 수행능력이 향상되었다고 하였으며, 항정신병 약물의 농도가 높을수록 reaction time이 길어지고 주의력은 감소하였다고 하였다. 그러나 주의력 저하가 약물 효과라고 단정하기 어려운 데 이는 항정신병약물의 농도가 높은 경우일수록 치료 반응이 불량한 사례일 가능성이 높아서 주의력이 저하된 것으로 나타났을 가능성도 생각해볼 수 있기 때문이다.
   항정신병약물이 주의력을 향상시킨다는 보고도 적지 않게 찾아볼 수 있다. Chlorpromazine이 정신분열병 환자에서 reaction time의 분산을 감소시킨다는 보고17)도 있으며 Eaton 등18)은 항정신병약물 투여 전에 비해 투여 후 reaction time이 빨라졌다고 하였으며 Braff와 Saccuzo19)는 backward masking 검사에서 약물 투여군에서 비투여군에 비해 정보처리속도가 향상되었다고 하였다.
   Oltmanns 등20)은 정신분열병 환자를 대상으로 항정신병 약물을 세척 시켰을 때와 항정신병 약물을 투여 후 청각 주의 분산 자극을 주면서 언어학습검사 수행 능력을 비교하였는 데, 항정신병약물 투여시 언어학습검사 수행 능력이 향상되었다고 하였으며, Strauss와 Klieser21)는 25명의 항정신병약물 투여 중인 정신분열병 환자를 대상으로 주의분산정도와 reaction time을 조사하였는 데 역시 항정신약물의 농도와 주의분산정도는 역상관관계가 있음을 보고하였고 주의분산정도와 정신병리, 혈중 항콜린약물 농도, 반응시간과는 의미있는 관계가 없다고 하였다.
   Marder 등22) 역시 13명의 급성 증상을 보이는 정신분열병 환자를 대상으로 2주간 haloperidol(10mg/day) 투여 후 약물 투여 전에 비해 주의력이 향상되었다고 하였다. 그러나 이 연구에서 fluphenazine decanoate 투여 중인 안정된 환자군에서는 이러한 변화가 관찰되지 않았다고 하는 것으로 보아 haloperidol 투여 시 주의력 향상이 증상 호전에 따른 변화인지는 명확하지 않다고 하겠다. 이후 Earle-Boyer 등23)은 약물투여를 안한 정신분열병 환자(n=17)와 haloperidol 투여 환자군(n=17)을 비교 시 haloperidol 투여군에서 CPT 수행 능력의 향상을 보고하였으며 역시 비투약 정신분열병 환자 군(n=12)에 비해 여러 가지 항정신병 약물 투약 군(n=13)에서 지속적인 주의력이 향상된다고 보고한 Nestor 등24) 및 Serper 등25)의 연구(n=4) 또한 이를 지지해주고 있다.
   이들의 연구 외에도 20명의 정신분열병 환자를 대상으로 교차(cross over) 실험을 시행한 Pigache 등26) 또한 위약 투여 시보다 chlorpromazine 투여 시에 CPT 수행능력이 향상되었음을 보고한 바 있으며, 18명의 정신분열병 환자에서 4주간 약물을 세척한 후 여러 항정신병약물 투여 후 주의력 변화를 조사한 Verdoux 등27)의 연구 결과도 전통적 항정신병약물이 주의력을 향상시킨다는 여러 연구자들의 결과를 뒷받침해주고 있다.
   이상 전형적 항정신병약물의 주의력에 대한 효과를 종합해보면 주의력을 일부 저하시킨다는 보고도 있으나 대체로 별 영향이 없거나 향상시킬 수 있는 데, 서로 다른 연구 결과를 비교 할 때 주의력 과제의 난이도를 살펴보아야 할 것으로 생각되며, 이러한 주의력 향상이 증상의 변화와 관련된 것인지는 명확히 밝혀지지 않은 상태이다. 아울러 Spohn과 Strauss10)의 주장처럼 비록 항정신병약물 투여 후 주의력이 향상되었으나 여전히 잔여 증상이 남아있더라는 보고를 참고할 때 통계적으로 의미있는 변화가 실제 임상적으로 어느 정도 의미있는 변화인지에 대해서도 생각해볼 필요가 있다고 본다.

2. 기억력

   기억력은 대체로 항정신병약물에 내재되어 있는 항콜린성 효과로 저하된다는 보고도 있으나 항콜린성 효과를 제외하면 항정신병 약물이 기억에 미치는 영향은 미미한 것으로 판단된다.
  
Pearl 등14)은 Weschler Memory Scale 소검사와 Benton visual Retention test에서 phenothiazien이 별다른 영향이 없다고 하였으며 Calev 등28) 역시 만성 입원 환자에서 항정신병약물 용량은 기억력과 무관하다고 보고하였다. Seidman 등15) 역시 11명의 정신분열병 환자에서 항정신병 약물을 감량시켰을 때 언어 및 시각적 회상 능력에 의미있는 영향이 없었다고 하였다.
   Eitan 등29)은 chlorpromazine, thioridazine, trifluoperazine과 haloperidol을 급성으로 투여하고 6시간 후 단기 언어기억력(20개 문장으로된 이야기 회상)을 조사하였을 때 항콜린성 효과가 강한 chlorpromazine과 thioridazine 경우 기억력을 감퇴시켰으나 haloperidol 경우 향상시켰다고 하여 항콜린성 효과가 기억력을 저하시킬 가능성을 시사하였다. Perlick 등30)의 연구에서도 항정신병약물을 복용 중인 환자에서 혈중 항콜린성 약물 농도와 verbal list learning과 상관관계가 있다고 보고하고 있다. Spiegel과 Kieth-Spiegel31)은 word association test와 digit span 검사에서 verbal learning과 기억이 항정신병약물 투여 후 향상되었다고 하고 Cleghorn 등32)은 항정신약물 투여 정신분열병 환자군(n=37)에서 비투여 환자군(n=27)에 비해 시각적 기억력이 감퇴하였으나 언어적 회상은 오히려 향상되었다고 보고하고 있으나 이들 연구에서 기억력 향상은 약물 투여에 따른 증상의 변화에 기인할 가능성이 많을 것으로 추정되고 있다.

3. 운동 기능

   Kornetsky 등33)은 chlorpromazine(200mg) 급성 투여 시 Tapping 속도, Pursuit Rotor, Digit Symbol Test 수행 능력이 저하되었다고 하였다. 그러나 12일간 계속 투여 시 이러한 변화가 관찰되지 않았다고 하였으며 Pugh 등34)도 chlorpromazine 장기 투여 시 tapping 속도에 대한 유의한 영향을 발견할 수 없었다고 하였고 Goode 등35). 또한 Crawford Small Parts Dexterity Test 검사 수행에 유의한 영향이 없다고 하였다. 그러나 Pearl 등14)은 phenothiazine 투여시 Purdue Pegboard Assembly 수행 기능이 저하되었다고 하였으며 Cleghorn 등32) 역시 여러 항정신병 약물 투여군(n=37)에서 비투여군(n=27)에 비해 pegboard 수행 능력의 저하를 보고하였다.
   Seidman 등15)은 항정신병약물 감량 시 추체외로 증상은 감소하였으나 Finger tapping에는 의미 있는 영향이 없었으며 Pegboard 검사가 Finger tapping보다 추체외로 증상에 보다 민감한 지표일 수 있다고 주장하였다.
   이들 연구 결과를 종합해보면 전형적 항정신병약물 투여 급성기에는 추체외로 부작용 등으로 운동기능의 저하가 발생하나 장기간 투여 시에는 유의한 변화가 관찰되지 않을 가능성이 있다. 그러나 Finger tapping 보다 예민한 검사인 Pegboard 검사 수행 능력은 저하된다는 보고가 있어 미세한 수준의 운동기능 장애가 발생할 가능성을 배제하기 어려울 것으로 보인다.

4. 표준화된 신경심리학적 검사 및 지능검사

  
Gold와 Hurt36)는 투약 안한 상태에서 정신분열병 환자의 사고장애정도와 Weschler Adult Intelligence Scale(WAIS) 수행능력간에 역상관관계가 있다고 하였으며 haloperidol 4주간 투여 후 지능지수가 6점 향상됨을 관찰하였다. 그러나 이러한 변화는 단순한 연습 효과로도 향상될 수 있는 정도로 생각되며 haloperidol 투여 후에는 사고장애 정도와 지능지수와 의미있는 관계를 발견하지 못하였다.
   Pearl 등14)은 약물 투여전과 12주 phenothiazine 투여 후 WAIS 소검사 항목 점수를 비교하였을 때 유사성 검사를 제외하고 의미있는 변화를 관찰하지 못하였으며 Killian 등37) 역시 정신분열병 환자들에게 WAIS 소검사, Stroop Color-Word Interference 검사를 3주 약을 끊고 시행한 다음 항정신병약물 1개월 투여하고 재검사를 시행하였을 때 항정신병약물이 인지 기능에 유의한 영향이 없었다고 하였다.
   Sweeney 등38)은 입원 정신분열병 환자에서 항정신병 약물의 용량과 Wisconsin Card Sorting Test(WCST) 보속증 오류와 상관관계가 있다고 하였으나 Smet 등39)은 항정신병 약물을 복용한 적이 없는 환자군(n=100)과 전형적 항정신병약물 치료중이고 안정된 환자군(n=19)및 과거 항정신병약물을 사용하였으나 항정신병 약물 세척에 참여한 환자군(n=21)을 대상으로 executive function, 언어적 기억력 등을 조사하였을 때 세 군간에 차이가 없었다고 보고하였다. Seidman 등15) 역시 항정신병약물 투여로 안정된 정신분열병 환자(n=11)에서 약을 80~90% 감량후 비교 조사했으나 약의 용량 감량 전후로 WCST 검사 수행에 차이를 발견하지못하였다. Cleghorn 등32)도 항정신병약물 치료 군과 약물을 투여하지 않은 정신분열병 환자군 비교시 WCST 점수의 차이를 발견하지 못하였다.
   Frederiks와 Finkel40)은 정신분열병 환자에서 chlorpromazine, perphenaznie, placebo 투여 군간에 Halstead-Reitan Battery 검사 수행능력을 비교 조사하였는데 차이를 발견하지 못하였다. Miller 등41) 역시 항정신병약물 투약군(n=80)과 비투약군 정신분열병환자군(n=56) 간에 Luria Nebraska Battery 수행 능력의 차이를 발견하지 못하였다.
   이상의 결과를 종합해보면 전형적 항정신병약물은 지능검사, WCST, Halstead-Reitan 검사, Luria-Nebraska 검사 수행능력에 의미있는 영향을 주지는 않는 것으로 판단된다.

새로운 항정신병 약물의 인지 기능에 대한 효과

1. Clozapine

  
Goldberg 등42)은 15명의 치료 저항 정신병(13명 정신분열병, 1명 분열정동장애, 1명 기타 정신병) 환자를 대상으로, 전형적 항정신병 약물(예, haloperidol, fluphenazine) 복용 중 clozapine으로 변경한 다음 3~24개월(평균 15개월) 후 WAIS-R I.Q, Weschler Memory Scale, Trail-making test, Category test, Wisconsin Card Sorting Test를 실시하여 주의력, 기억력, 시공간 능력, executive function을 비교하였다. 결과 Brief Pychiatric Rating Scale(BPRS) 상 40%의 임상 증상(anergia, paranoia, thought disturbance) 호전이 있었으나 인지 기능에는 차이가 없었으며. 시공간 능력은 의미있게 악화되었다고 하였다. 이 연구에서는 그러나 동시 투여 약물이 통제되지 않은 제한점이 발견되고 있다.
   Hagger 등43)도 비슷한 방법으로 조사하였는데 36명 치료 저항 정신분열병 환자를 대상으로 baseline washout 기간, clozapine 투여 6주 후, 6개월 후 검사를 시행하고 결과 6주와 6개월 후에 verbal fluency, 6개월에 주의력(digit symbol test), 즉시 회상 능력(verbal list learning-immediate recall)과 WISC-R maze 검사 수행 능력이 향상되었다고 보고하였다. BPRS 점수도 의미있게 호전되었으나 인지 기능 변화와 일관성 있는 상관관계는 발견되지 않았다고 하여 clozapine 투여 후 인지기능의 호전이 증상의 변화와 무관한 것으로 해석하였다. Lee 등44)은 Hagger 등의 추적 연구에서 치료 비저항 정신분열병 환자 47명을 전형적 항정신병 약물(n=23)과 clozapine(n=24) 치료 군으로 무작위 배정하고 6주 6개월 12개월에 신경심리학적 검사를 시행하였다. 결과를 보면 역시 모든 시점에서 clozapine 군이 전형적 항정신병 약물 군보다 Digit Symbol, Controlled Oral Word Association Test 결과가 우수하였다고 하였으며, Hoff 등45)도 30명의 만성 치료 저항 정신분열병 환자를 전형적 항정신병 약물 복용 중과 12주간 clozapine 투여 후 Trail A, Symbol Digit Modality Test, Finger tapping, confrontation naming test(Boston naming test)을 조사하였는 데 BPRS 점수는 약간 통계적으로 의미 있는 정도로 증상이 호전되었으며, 주의력, 언어적 유창성과 graphmotor 능력은 향상되었다고 하여 Hagger 등43)의 결과와 일치함을 보여주고 있다, 여기서 시각적 기억력은 Goldberg 등42)의 연구에서와 같이 저하되었고, 증상 변화와 인지 기능의 호전과는 의미있는 관계를 발견하지 못하였다.
  
Buchanan 등46)은 정신분열병 환자를 대상으로 무작위 이중맹검 방법으로 haloperidol(n=19)과 clozapine(n=19)을 10주 투여 후 이중 34명의 환자에게 clozapine을 1년간 공개 투여하였다. 연구 시작 전, 10주 후, 1년 후 신경심리학적 검사를 시행하였는 데, 10주 후 haloperidol 군에서 WAIS-R Block Design의 검사 수행 능력이 기저치에 비해 감소하였으며 clozapine 군에서 향상된 것은 없었으나 clozapine 투여 1년 후에는 verbal fluency와 WAIS-R Block Design 수행 능력의 향상을 보고하여 Hagger 등43)의 연구에서와 같이 cloazapine이 haloperidol에 비해 인지기능 면에서 우수할 가능성을 보여주었다. 아울러 Hoff 등45)의 연구에서와 같이 이러한 clozapine과 연관된 변화는 역시 증상 변화와 무관하였음을 보고하였다. Fujii 등47)도 10명의 치료 저항 정신분열병 환자를 대상으로 1년 이상 clozapine 투여 후 WAIS-R의 언어 및 동작성 지능, 유사성, Digit Symbol 소검사 및 WCST 검사 수행 능력이 향상됨을 보고하였으며, 19명의 정신분열병 외래 환자를 대상으로 clozapine 투여 후 verbal fluency 향상을 보고한 Galletly 등48)의 연구 또한 여러 연구자들의 결과와 일치함을 보여주고 있다. 그러나 Galletly 등48)은 verbal fluency의 향상이 음성증상의 감소와 연관이 있다고 하여 인지기능의 변화와 임상증상의 변화와 무관함을 주장한 Hoff 등, Haggger등 및 Buchanan등의 결과와 일치하지 않는 면을 보여주고 있다.
   한편 Zahn 등49)은 정신분열병 환자 군에서 placebo, fluphenazine, clozapine을 순서대로 투여하고 simple and choice reaction time을 조사하였는데 clozapine은 fluphenazine과 placebo에 비해 simple and choice reaction time에 별다른 영향을 주지 않았다고 하여 주의력 향상에 대해 의문을 제기하고 있다.

2. Risperidone

   Gallhofer 등50)은 투약하지 않은 처음 에피소드 환자, 투약하지 않은 만성 환자, 투약중인 처음 에피소드 환자, 투약중인 만성 환자 4개 군을 대상으로 각 군에 대해 정상인을 대조군으로 짝을 지워 미로 검사 수행 능력을 비교하였다. 결과 전형적 항정신병약물(haloperidol, fluphenazine) 복용 중보다 clozapine 또는 risperidone 복용 중인 환자에서 frontal maze 검사(sequencing과 planning) 수행 능력 향상되었음을 보고하였다. 그러나 미로를 통과하는 데 걸리는 시간은 만성군에서는 투약 여부에 따라 차이가 있었으나 처음 에피소드 군에서는 투약 효과를 발견하지 못하여 정신분열병 유형에 따라 인지기능에 대한 효과가 차이가 날 수 있음을 시사하고 있다. 같은 연구 팀인 Lindenberg 등51)도 각군당 25명의 정신분열병 환자를 대상으로 clozapine과 zotepine 무작위 배정 이중 맹검 연구에서 maze 검사 결과 clozapine과 zotepine 모두 검사 수행능력의 향상을 보고하였다. 그러나 약물 투여 후 시간이 지남에 따라 Brief Psychiatric Rating Scale(BPRS), Scale for Assessment of Negative Symptoms(SANS)로 평가된 임상증상도 함께 호전되었음을 보여주고 있는데 미로 수행능력의 향상이 이러한 증상의 변화와 상관이 있는 지에 대해서는 분명하게 언급하지 않고 있다.
  
Rossi 등52)은 25명의 정신분열병 환자를 대상으로 약물 투여 전과 risperidone 4주 간 투여 후 Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)을 평가하면서 Wisconsin Card Sorting Test(WCST)와 WAIS 일부 소검사를 실시하였는데, 양성 및 음성 증상과 인지 기능 모두 향상되었다고 하였으며 WCST 결과는 음성 증상의 변화와 상관관계가 있었다고 하였다. Green 등53)은 59명의 치료 저항 정신분열병 환자를 대상으로 무작위 배정 이중 맹검 방법으로 haloperidol과 risperidone을 투여하고 verbal working memory를 각각의 약물 투여 전과 투여 4주 후에 조사하였다. 결과 haloperidol의 경우 verbal working memory가 저하되었으나, risperidone의 경우 향상시켰다고 하였으며 이러한 효과는 함께 투여된 benztropine 효과, 양성 및 음성 증상 효과를 통제한 후에도 의미 있는 것으로 나타났으며 benztropine과 증상의 변화는 기억력 수행능력과는 유의한 관계가 없었다고 주장하였다. Stip과 Lussier54)는 전형적 항정신병 약물 복용 중인 환자에서 risperidone으로 변경하고 6주 및 6개월 후 조사하였을 때 risperidone 투여 시 주의력이 향상되었으며 Green 등53)의 결과와는 달리 주의력 향상과 증상의 호전과 상관이 있었다고 하여 연구자에 따라 증상과 인지 기능 변화와의 관계는 일치하지 않음을 보여주고 있다.
   Daniel 등55)은 14명의 정신분열병 환자를 대상으로 clozapine과 risperidone을 각각 6주간 무작위 순으로 교차 투여한 연구에서 clozapine이 reaction time을 향상시켰고 반면에 risperidone은 시각적 기억과 Wisconsin Card Sorting Test(WCST)에서 완성 범주 수를 향상시켰다고 하여 항콜린성 효과가 적은 만큼 clozapine에 비해 시각적 기억 면에서 우수할 수 있음을 시사하였다.
   McGurk와 Meltzer9)는 27명의 정신분열병 환자에서 전형적 항정신병약물 복용중에 비해 risperidone(평균 5.7mg)을 6주간 변경 투여하였을 때 verbal fluency, spatial working memory와 verbal working memory가 향상하여 Green 등의 보고53)와 일치하였고, 완성 범주 수가 증가하여 WCST 검사 결과 호전 경향(p<0.1)을 보였다고 하였다. 그러나 치료저항군과 비치료저항군으로 나누어 확대 조사한 연구에서 비치료저항군의 환자에서는 verbal working memory, WCST 검사 수행 점수가 의미 있게 호전되었으며, 치료저항군에서는 verbal fluency가 증가되었는데, 나머지 것들은 별로 변화가 없었다고 하여 치료저항 군과 비저항 군간의 반응이 차이가 있음을 제시해주고 있다.

3. Olanzapine


   Wesnes 등56)은 14명의 65세 이상 건강한 노인을 대상으로 olanzapine 3mg, haloperidol 3mg, placebo를 4일간 투여하고 16일 간격으로 이중 맹검 교차 실험 디자인으로 주의력, 운동 조정 능력, 기억력을 약물 투여 1일, 4일에 2, 4, 6, 8시간에 측정하고 마지막 약물 투여 24시간 및 48시간후 측정하였다. 연구 결과 양군 모두 모든 시점에서 기능이 저하되었는데, haloperidol 투여군에서 4일에 1일에 비해 저하 정도가 증가하였고 저하된 양상이 48시간 지속되었다. 그러나 olanzapine 투여군에서 1일에 비해 4일에는 저하 정도가 감소하였으며, 6시간 후에는 placebo 군과 비슷한 정도로 호전되었다고 하였다. 즉 haloperidol과 olanzapine 모두 처음에는 인지 및 정신운동 기능을 저하시키나 4일 후에는 olanzapine의 경우 적응이 되고, haloperidol의 경우 기능 저하가 지속됨을 보여주었다. 여기서 한가지 언급하고 싶은 점은 인지 기능 검사를 할 때 정상인을 대상으로 하는 경우 염두에 두어야 할 것은 정상인에게는 항정신병약물의 효과가 훨씬 더 민감하게 나올 수 있기 때문에, 이 결과를 환자에 그대로 적용하는 데에는 문제가 있을 수 있다는 것이다.
   Jones와 Tollefson57) 등은 발병한지 5년 이내 임상적으로 안정된 정신분열병 환자 65명을 대상으로 1개월간의 안정기를 거친 후 1주간의 약물 세척 기간을 둔 다음 무작위 이중맹검 방법으로 olanzapine 5~20mg, risperidone 4~10mg, haloperidol 5~20mg을 54주간 투여 후 신경심리학적 검사를 실시하였는데, olanzapine이 risperidone과 haloperidol 보다 인지 기능 면에서 양호한 결과를 보였다고 하였다.
   McGurk와 Meltzer9)는 전형적 항정신병 약물을 복용 중인 16명의 환자에서 olanzapine(평균 12mg)으로 변경하였을 때 6주 후 verbal fluency, executive function, reaction time, verbal memory 모두 의미 있게 향상되었다. 그러나 spatial and verbal working memory는 olanzapine에 반응을 보이지 않았으며. 이러한 인지 기능의 변화는 BPRS 점수 변화와는 유의한 관계가 없었다고 하였다.
  
Purdon 등58)의 연구는 가장 최근에 발표된 risperidone과 olanzapine을 비교한 연구다. 65명의 조기 정신분열병 및 분열 정동장애 외래 환자를 대상으로 무작위 배정 이중맹검으로 olanzapine, risperidone, haloperidol을 12개월 간 투여하고. 기저치와 치료 후 6주, 6개월, 1년 후 운동, 주의력, 언어 시공간, executive function, 새로운 학습 능력 검사 수행능력을 비교해보았다. 결과 risperidone과 haloperidol 군에서는 기저치와 12개월 후 점수 간에 차이가 없었으나 olanzapine 군에서는 기저치에 비해 12개월 후 유의한 향상을 보였으며 6주 후 최대 향상하여 6개월 후까지 점차 상승하였다가 이후 안정된 결과를 보였다. Haloperidol의 경우도 주의력은 호전 시켰고, risperidone의 경우도 전반적으로 학습 및 언어적 기억력 등을 전체적으로 호전시켰는 데 olanzapine의 경우 전체적으로 언어적 기억력을 제외하고 전부 다 호전 시켰으며, 호전 정도가 다른 약에 비해 통계적으로 유의하게 큰 것으로 나타났다. 역시 운동 기능은 haloperidol이 가장 못하고 risperidone은 비교적 괜찮지만 olanzapine은 보다 나은 결과를 보여주었다. 여러 사람의 연구에서 cloazpine 투여시 시각적 기억력이 떨어진다고 하며, Meltzter 연구에서도 olanzapine은 시공간 기억력을 개선시키지 않는다고 했으나. Purdon 등58)은 시각적 기억력도 호전시키는 것으로 보고하고 있다.

요     약

   전통적인 항정신병약물은 급성 투여 시 진정 작용 및 추체외로 부작용이 있어 운동 및 주의력에 부정적 영향을 줄 수 있다. 그러나 만성적 투여는 의미있는 영향을 주지않으며, 주의력의 경우 오히려 향상시킨다는 보고도 있다. 그러나 이러한 주의력의 향상이 증상 호전과 관계가 있는 지는 분명하지 않다. 기억력은 대체로 항콜린성 효과에 기인하는 것을 제외하면 항정신병 약물이 기억에 미치는 영향은 미미한 것으로 판단되며 일부 보고된 기억력 향상은 증상 호전과 상관이 있을 가능성이 높을 것으로 추정된다. Halstead-Reitan Battery, Luria Nebraka Battery 및 Wechsler Adult Intelligence Scale, Wisconsin Card Sorting Test 상의 검사 수행능력에 대해 항정신병약물은 의미있는 영향을 주지않는 것으로 보고되고 있다. 새로운 항정신병약물의 인지 기능에 대한 여러 연구 결과들을 종합해보면 주의집중력에 대해 clozapine, risperidone, olanzapine 모두 대체로 향상시킨다는 보고가 우세한 것으로 판단된다. 이러한 효과는 일부 기존의 항정신병약물에서도 관찰되었다는 보고도 있으나 기존의 항정신병약물 사용 시와 새로운 약물로 변경 투여 후 동일 개체내 비교 또는 서로 다른 약물 투여 군을 이중 맹검 비교 조사한 결과로 볼 때 새로운 항정신병약물이 보다 우수한 것으로 판단된다. 정신운동기능 면에서도 새로운 항정신병약물이 기존의 약에 비해 우수한 것으로 조사되고 있다. 이러한 차이는 새로운 항정신병약물이 추체외로 부작용과 같은 신경학적 부작용이 적은 사실로 이해할 수 있겠다. 기억력에 대해서는 risperidone의 경우 언어 및 시각적 기억력 모두 호전시킨다고 보고되고 있으나 clozapine과 olanzapine의 경우 시공간 기억을 향상시키지 못한다는 보고가 있으며 이는 약 자체의 항콜린성 효과와 상관이 있을 것으로 추정된다. 언어적 유창성과 미로 검사 및 WCST 수행능력과 같은 executive function은 전통적 항정신병약물에 대한 연구 결과에 비해 여러 연구에서 향상된 것으로 보고되고 있음을 알 수 있다. 그러나 새로운 항정신병약물 투여에 따라 관찰된 인지 기능의 향상이 양성 또는 음성 증상의 변화와 유의한 관계가 없었다는 주장이 있으나 연구자에 따라 서로 다른 결과가 보고되고 있어 아직 단정하기에는 어려움이 있으며 보완된 연구가 필요하리라 생각된다.
  
새로운 항정신병약물인 risperidone과 olanzapine을 비교해보면 양자 모두 기존의 항정신병 약물 복용 시보다 향상된 인지기능검사 수행능력을 보이는 가운데 시각적 기억력은 risperidone이 우세하다는 보고가 있다. 그러나 한편 risperidone은 haloperidol과 별 차이가 없으며 olanzapine이 전반적 인지 기능에 대한 효과면에서 risperidone보다 우수하다는 보고58)도 있으며 아직 발표된 논문이 소수에 그치고 있어 현재로서는 어느 쪽이 우세하다고 판단하는 데에는 어려움이 있다고 본다.
   마지막으로 새로운 항정신병 약물 투여 후 인지기능 장애가 호전된다 하더라도 개선되는 정도가 어느 정도인지가 중요하다. 그런데 대부분의 경우 정상 수준으로 회복되는 것은 아니고 잔여증상으로 지속되는 경우가 많은 것으로 알려진 만큼 통계적으로 의미있는 향상이라 하더라도 임상적으로 의미를 둘 수 있는 정도의 변화라고 보기에는 의문의 여지가 있으며 향후 좀더 연구가 필요하리라 생각된다.

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