새로운 항정신병약물의 음성증상에 대한 효과

이  민  수
고려의대 정신과

교신저자:이민수, 136-705 서울 성북구 안암동 5가 126-1,  고려대학교 의과대학 안암병원 정신과학교실
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정신분열병에서 음성증상의 정의

   지난 세기동안 임상의들은 정신분열병을 양성증상과 음성증상으로 구분지었다. 음성증상은 질병으로 인한 고위 정신기능의 상실과 이에 동반된 증상을 말한다. 음성증상은 정서상태에 관련된 증상으로서 정동의 둔마, 언어의 빈곤, 무쾌감증, 에너지와 흥미의 상실 등과 인지기능의 결함으로 주의 집중 곤란, 사고의 차단, 정신운동지체 등이 있으며, 사회적 측면에서 위축되고 용모나 위생에 신경을 쓰지 않으며 대인관계를 맺지 못하는 것 등을 특징으로 하는 증상을 말한다.
  
Kraepelin은 정신분열병을 두개의 주요 영역으로 구분하여1) 의지적, 감정적, 그리고 자발적 활동의 내적 조화의 상실2), 의지(volition)의 추진력을 형성하는 정동의 약화로 기술하였다. 또한 음성증상을 조발성 치매(dementia praecox)의 무욕증적 요소(avolitional components)로 규정 지었다. 따라서 음성증상의 원인은 정신분열병 그 자체의 정신병리에 기인한다고 하였다. 음성증상은 체질적 현상(trait phenomenon) 또는 일시적 현상(transient phenomenon)으로 나타날 수 있는데 결핍증상은 정신분열병의 일차적인 체질적 현상을 의미한다.
   이에 비해 Bleur는 정신분열병의 증상을 정동, 자발성, 연상, 그리고 집중력의 감소를 특징으로 하는 기본 증상(fundamental symptoms)과 환각, 망상, 긴장증(catatonia)을 특징으로 하는 보조 증상(accessory symptoms)으로 구분하였다1)2)3).
   Strauss등4)과 Crow등5)은 이러한 두 가지 영역을 각각의 다른 병태생리학적 기전에 기인한다고 하였으며, 이러한 기전의 차이로 증상뿐만 아니라 발병, 병전 기능, 치료 반응, 장기적인 예후, 신경생물학적인 관련성, 그리고 신경 소실 등에서도 차이가 있다고 하였다. 이러한 개념은 보다 발전되어 음성증상과 다른 증상의 차이를 밝히는 차원적 접근(dimensional approach)과 음성증상을 가진 환자와 그렇지 않은 환자 사이의 차이를 밝히는 범주적 접근(categorical approach)을 가능하게 하였다. 특히 Crow5)는 원인적인 가설에 근거하여 정신분열병의 유형을 Type I 증후군과 Type II 증후군으로 분류하였다. Type I 증후군은 정상적인 뇌구조를 가지고 있으며, 지적 장애가 없고, 양성증상이 우세하며, 항정신병약물에 잘 반응한다. Type II 증후군은 뇌실이 확장되어 있고, 지적 기능이 손상되어 있으며, 음성증상이 우세하며, 항정신병약물에 잘 반응하지 않는다. 또한 양성증상과 음성증상은 서로 독립적인 증후군으로 같은 환자에서 동시에 나타날 수 있으나 다른 질병 경과를 거친다고 하였다.
   Carpenter 등6)은 음성증상을 일차적인 음성증상과 이차적인 음성증상으로 구분하였고, 일차적인 음성증상을 비영속적인 음성증상(nonenduring or phasic primary negative symptom)과 영속적인 음성증상(enduring or deficit negative symptom)으로 분류하였다(Fig. 1).
   1980년대 들어서면서 다차원적인 접근을 통해 정신분열병의 증상에 대해 또 다른 영역을 제시하였다. 전통적으로 양성증상이라고 여겼던 증상들을 망상과 환청이 주증상인 유형, 부적절한 정서, 사고장애, 괴이한 행동 등을 나타내는 유형(붕괴형 증상)으로 분류하여, 무쾌감증, 무욕증(avolition), 정서의 둔마 등을 특징으로 하는 음성증상 유형과 함께 정신분열병을 3유형으로 구분하였으로 간주하고, 부적절한 정서, 사고장애, 괴이한 행동 등은 붕괴형 증상으로 간주하였다7).
   음성증상을 평가하는데 Global Assessment of Functioning(GAF), Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS), Scale for the Assessment of Negative Symptoms(SANSS), Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia(SADS), Schedule for the Deficit Syndrome(SDS) 등과 같은 많은 척도들이 있다. 이러한 척도들은 언어 빈곤이나 감정의 둔마를 음성증상으로, 환각이나 망상을 양성증상으로 간주하고 있다. 또한 무쾌감증, 무욕증, 무감동(apathy) 등은 대부분의 척도에서 음성증상에 들어가지만, 사고 장애, 기괴한 행동, 부적절한 정동 등은 척도에 따라 양성증상 또는 음성증상에 포함된다. PANSS는 핵심증상과 이차적인 증상을 측정하는데 반해, SDS는 음성증상의 종단면적인 안정성(longitudinal stability)을 측정한다. 정신분열병의 붕괴형 증상들은 끊임없이 변화하는데 비해 음성증상은 대체적으로 일정하게 유지된다.

감별해야 할 증상

   음성증상은 약물의 효과나 우울한 정동상태, 환경적 여건 등 다양한 요인에 의해 이차적으로 나타날 수 있다. 이를 정신분열병 자체에 의해서 나타나는 음성증상(일차적 음성증상)과 구분하여 이차적 음성증상이라고 한다8). 이차적 음성증상은 원인 요소가 해결되면 비교적 쉽게 소실될 수 있으므로 일차적 음성증상과 반드시 구분되어야 한다. 일차적 음성증상은 소위 결핍증상(deficit symptoms)이며, 이차적 음성증상은 치료되지 않는 의심(suspiciousness)과 같은 증상이다. 결핍증상을 가지고 있는 환자는 동기의 부족, 자발성의 감소, 정신운동 지체 등을 나타낸다. 또한 Carpenter 등6)은 제한된 정서, 언어의 빈곤, 감정 표현 범위의 감소, 흥미의 제한, 동기의 결여, 그리고 사회적 동기의 결여 등은 다른 요인에 의한 이차적인 증상이 아닌 정신분열증의 영속적인 증상으로 보았다.
   이차적 음성증상이 나타나는 경우를 보면, 정신분열병의 급성기 또는 관해기에 볼 수 있는 우울증에 의한 경우, 항정신병약물의 부작용, 만성입원으로 사회환경으로부터 고립되고 자극이 결핍되어 나타나는 경우, 양성증상에 의해 이차적으로 흥미와 에너지가 감소되는 경우, 그리고 사회적 위축으로 인한 경우 등에서 나타날 수 있다. 대부분의 정신분열병 환자들은 음성증상을 나타내지만, 일부에서는 결핍증상을 보인다. 예를 들어 편집성 정신분열병 환자가 사회적으로 고립되어 있는 경우, 이러한 사회적 고립이 동기 결여(lack of drive)로 인한 사회적 고립과는 다르다. 현저한 정신병적 증상을 가진 환자는 외부세계로부터 철퇴되어 있으며 정신병적 경험으로 인한 자폐적 자기 몰두 상태에 있다. 그러나 정신병적 상태로부터 회복되면서 사회적 참여가 늘어나고 점차 감정 반응의 폭이 넓어진다.

음성증상의 원인

   정신분열병의 음성증상은 전두엽의 활성도 저하와 관련이 있다고 제안되었다9). 이 부위에는 도파민, 세로토닌, 글루타민(Glutamate), GABA 등의 신경원이 복잡하게 얽혀있고, 중뇌에 있는 일부 도파민성 신경원은 전전두엽으로 투사하고, 일부는 선조체(striatum)로 투사하여 환상 회로(loop)를 형성하고 있다. 피질에서 투사된 글루타민성 신경원은 중뇌에서 투사된 도파민성 뉴론에 작용하여 선조체에 있는 신경원을 조절한다.
   양성증상은 선조체와 관련성이 많으나, 음성증상은 전전두엽 피질과 주로 관련되어 있다. 세로토닌 길항제인 ritanserin 또는 세로토닌-도파민 길항제를 투여한 후 전두엽의 도파민성 신경전달이 증가하면서 동시에 음성증상이 감소하였다는 보고도 있다10). 따라서 세로토닌-도파민 길항제가 추체외로 부작용을 적게 유발하는 기전과 유사하게 정신분열병의 음성증상을 감소시킨다고 생각된다11).
   동물실험에서 전전두엽 부위에 도파민 농도를 감소시키면 중격측좌핵(nucleus accumbens)에 있는 도파민이 증가되지만12), 전전두엽의 기능이 정상인 경우에서는 이러한 현상이 관찰되지 않는다. 또한 매우 낮은 용량의 할로페리돌을 투여한 경우 전전두엽 부위의 도파민이 결핍된 쥐에서는 tyrosine hydroxylase 활성이 증가되지만, 정상 쥐에서는 어떠한 변화도 일어나지 않는다13). 활성화된 대사를 측정하는데 c-fos의 발현이 사용되며14)15), 다양한 자극으로 c-fos mRNA나 c-fos protein이 유도된다. 할로페리돌을 설치류에 투여하였을 때 선조체와 중격측좌핵(nucleus accumbens)에서 c-fos 발현이 증가된다. 또한 많은 전형적인 항정신병약물은 선조체에서 Fos-like immunoactive neurons의 수를 증가시킨다. 그러나 비전형적인 항정신병약물은 중격측좌핵(nucleus accumbens)에서 Fos-like immunoactive neurons의 수가 증가되지만, 선조체에서는 이러한 현상이 관찰되지 않는다. 따라서 중격측좌핵은 양성증상에 작용을 하는 모든 항정신병약물의 작용부위이지만, 선조체는 파킨슨 증상을 일으키는 부위라는 가설이 제기되었다. 모든 항정신병약물이 중격측좌핵에 미치는 영향을 관찰하였을 때, 클로자핀이 음성증상의 치료에 작용하는 부위는 중격측좌핵이 아닌 것으로 보인다. 전형적인 항정신병약물과는 달리 클로자핀은 전전두엽의 심부에서 Fos-like immunoactive neurons의 수와 Fos protein의 발현을 증가 시킨다. 이민수 등16)은 할로페리돌을 투여하는 경우 선조체에서 c-fos의 발현율이 높았고, 음성증상에 효과적인 클로자핀을 투여한 경우 전전두엽과 선조체에서 높은 발현을 보여 두 약물의 작용기전이 유전자 수준에서 다르다고 보고하였다. 또한 D2과 5-HT2A/2C에 높은 친화도를 보이지만 D1에는 낮은 친화도를 보이는 클로자핀의 대사산물인 desmethylclozapine도 Fos 발현을 증가 시킨다. 따라서 D1 수용체는 클로자핀의 독특한 임상적 작용을 매개하는 수용체가 아니다.
   리스페리돈을 투여하여 D2와 5-HT를 길항하거나, ritanserin과 sulpiride를 동시에 투여하여 5-HT2A와 5-HT2C를 길항하였을 때 전전두엽에서 도파민의 증가를 일으키는 클로자핀과 유사한 효과를 일으키는데 실패하였다. 전전두엽에 대한 클로자핀의 독특한 효과에 대해 몇몇 연구에서는 D2-like receptor가 클로자핀의 작용에 대한 기질로서 작용한다는 점이 제기되었다.
   정신분열병의 음성증상은 사고와 언어의 유창성, 사회적 판단, 동기와 의지, 계획, 집중력 등과 같은 인지기능의 붕괴를 동반한다. 이러한 기능의 붕괴는 전두엽 부위에서 도파민 기능의 저하로 인해 발생한다. SPECT를 사용한 음성증상의 병인론에 대한 연구에서 Andreasen9)은 Hypofrontality는 정신분열병의 핵심증상이며 음성증상과 연관되어 있으며 항정신병약물에 의해 가역적인 변화가 일어날 수 있다고 하였다.
   음성증상의 주된 병태생리학적인 가설은 중뇌피질계에서의 도파민 활성도의 저하이지만17)18), 노르에피네프린 재흡수 억제 작용을 가진 항우울제가 음성증상에 효과적이라는 보고를 통해 노르에피네르린과 음성증상과의 관련성이 제기된 연구도 있었다19). 그러나 이러한 현상은 주로 정신병후 우울증에서 두드러졌다.
   세로토닌과 음성증상과의 관련성은 비전형적 항정신병약물인 클로자핀과 리스페리돈이 음성증상에 효과가 있는 점에서 출발하였다. 세로토닌 재흡수억제제인 fluoxetine과 5-HT2 길항제인 ritanserin이 항정신병약물과 같이 투여시 음성증상에 중등도의 효과를 나타낸다.
   그외 cholinergic hyperactivity hypotheis, GABA, Peptides cholecystokinin 등의 음성증상에 대한 역할이 보고되었다.

기존의 전형적 항정신병약물의 음성증상에 대한 효과 및 문제점

   일차적인 음성증상은 전형적 항정신병약물에 반응을 잘 안하는 것으로 알려져 있으나 질병기간이 오래되지 않은 초기 단계의 환자에서는 전형적 항정신병약물이 양성증상뿐 아니라 음성증상에도 효과가 있다는 일부 보고가 있다20)21). 전형적 항정신병약물 중에서도 diphenylbu-tylpiperidine계열의 pimozide, clopimozide, penfluridol 등이 다른 항정신병약물에 비해 음성 증상에 다소 효과적이라는 보고22)와 substituted benzamide계열인 sulpiride, amisulpiride, remoxipride 등이 좋다는 보고도 있다23).
   그러나 지난 40년 동안 정신분열병의 약물치료에 근본적인 변화는 없었다. 비록 전형적 항정신병약물이 양성증상에 효과적이지만, 결핍증상에는 효과가 없어 자발성의 감소와 사회적 상호작용의 제한이 있어왔다. 또한 전형적 항정신병약물이 입원의 필요성을 감소시켰으나, 정신분열병의 예후를 변화시키지는 못하였다. 더욱이 이들 전형적 항정신병약물은 많은 추체외로 부작용을 일으키며 장기간의 약물 투여로 인한 지연성 운동장애가 문제가 되고 있다. 이러한 부작용으로 약물 순응도의 감소를 초래하여 재발율과 입원의 증가를 일으킨다.

새로운 항정신병약물의 음성증상에 대한 효과

   클로자핀은 D2 수용체와 α2 아드레날린 수용체에 비교적 친화력이 낮으면서 D4 수용체, α1 아드레날린 수용체, M1 아세틸콜린 수용체, 히스타민 수용체에 대해서는 친화력이 높은 약물이다. 특히 D2 수용체에 비해 5-HT2 수용체 차단 작용이 10배나 강하다. 세로토닌은 대뇌의 중뇌피질 경로(mesocortical pathway)에 대해 억제 효과를 가지고 있다. 따라서 5-HT2 수용체 차단은 도파민 신경의 탈억제를 가져오고, 결과적으로 도파민 기능은 증가된다. 전두엽에서의 도파민 기능 저하가 정신분열병의 음성증상을 일으키는 것으로 생각되므로, 5-HT2 수용체 차단 효과 때문에 클로자핀이 음성증상 치료에 더 우수한 것으로 보인다.
  
Kane 등24)의 연구에서는 클로자핀이 BPRS의 음성증상 척도 항목을 감소시키는데 있어서 클로르프로마진에 비해 더 효과적이었다. Meltzer와 Zureick25)의 연구에서 클로자핀은 BPRS withdrawal/retardation 척도를 유의하게 감소시켰다. 이때 withdrawal/retardation 척도상 호전이 양성증상의 호전에 이차적인 것이 아니라는 사실을 말해준다. 또한 클로자핀은 두드러진 양성증상이 없는 환자에서도 음성증상을 경감시켜주는 것으로 나타났다. Tandom 등26)은 40명의 치료 저항성 정신분열병 환자들을 대상으로 시행한 연구에서 음성증상의 호전을 보고하였다. 국내에서도 이민수 등27)의 연구에서는 클로자핀이 할로페리돌에 비해 BPRS, PANSS 양성 및 음성척도 모두에서 유의한 호전이 관찰되었다. 그러나 Pickar 등28)은 SANSS로 측정한 음성증상은 클로자핀에 의해 유의한 호전을 보이지 않는다는 반대 의견을 제시하고 있다. 부분적 치료 저항성 환자에 대한 Breier 등29)의 연구에서는 SANS 총점에 있어서 클로자핀이 할로페리돌에 비해 호전율이 높았으나, SDS로 평가하였을 때 결핍증상을 가진 환자의 음성증상에 대해서는 클로자핀과 할로페리돌의 효과면에서 차이가 없었다. 이러한 사실은 음성증상에 대한 클로자핀의 효과가 우울증상이나 추체외로 부작용의 호전에 의한 것이 아닌지 의문이 제시되었다. 이에 Kane 등24)은 BPRS anergia 점수와 akinesia 점수간의 상관성에 대해 보고하면서, 음성증상에 대한 클로자핀의 효과가 우울증상이나 추체외로 부작용의 호전에 의한 것인지의 여부는 확실치 않다고 결론지었다.
   세로토닌 수용체를 선택적으로 길항하는 제제에 대한 연구가 진행되면서, mianserine, cyproheptadine, ritanserine 등의 개발과 연구가 이루어지게 되었고 이에 리스페리돈이 개발되어 정신분열병 환자의 치료에 사용되고 있다. 리스페리돈은 D2 수용체와 5-HT2 수용체에 모두 강력한 길항 효과를 나타낸다. Carman 등30)은 20% 이상의 PANSS 음성 척도가 감소한 비율이 리스페리돈 4~8mg/day를 투여한 환자에서 높다고 보고하였다. 국내에서도 이민수 등31)은 377명을 대상으로 한 다시설 개방연구에서 리스페리돈이 PANSS 양성, 음성, 및 일반정신병리 점수상에서 유의한 호전을 보고하였으며, 이후 56주에 걸친 장기투여연구에서도 지속적인 호전을 보고하였다32).
   리스페리돈의 음성증상에 대한 효과는 미국과 캐나다에서 실시한 다기관 연구에서 서로 다른 결과를 보고하고 있다. 캐나다의 6지역에서 시행한 연구에서는 만성 정신분열병 환자의 음성증상에 리스페리돈이 효과가 있다고 하였으나33), 미국의 20지역에서 시행한 연구에서는 유의한 효과가 없다는 반대되는 결과를 보고하고 있다34).
  
올란자핀(olanzapine)은 도파민, 세로토닌, 아세틸콜린, 히스타민 수용체에 모두 작용을 하지만, 중뇌변연계(mesolimbic area)에 선택성을 보이고 D2 수용체에 비해 5-HT2 수용체에 더 높은 친화력을 보인다는 점에서 ‘비전형적 항정신병약물’로 분류되고 있는 약물이다.
   Tollefson과 Sanger35)은 올란자핀이 할로페리돌에 비해 PANSS 음성증상 척도, BPRS 음성증상 척도 등에서 유의한 호전을 보고하였다. Martin 등36)은 치료 저항성 정신분열병 환자에게 고용량의 올란자핀(15~25mg/day)을 투여하는 경우 음성증상의 호전을 보고하였다.
   도파민 D2 수용체 길항제인 remoxipride37)은 효과적인 항정신병약물로 추체외로 부작용이 적으나 재생불량성 빈혈이 있어 현재 사용되고 있지 않다. 음성증상에 대한 remoxipride에 대해 Patris 등38)은 할로페리돌에 비해 우수하다고 하였으나, Chouinard 등39)은 할로페리돌과 비교하여 차이가 없다고 보고하였다.
   Sertindole은 D2 수용체와 α 아드레날린 수용체와 세로토닌 수용체에 길항작용을 가지면서, 동시에 중뇌변연계의 도파민 신경원에 선택적으로 길항하는 새로운 항정신병약물이다. Zimbroff 등40)은 20mg/day의 용량에서 placebo와 비교하여 음성증상의 호전을 보고하고 있으며 현재 연구 중에 있다.
   Quetiapine은 전형적 항정신병약물에 비해 D1 수용체와 D2 수용체에 대한 친화력이 낮지만, 5-HT2A 수용체에 대해서는 높은 친화력을 보이는 새로운 항정신병약물로, 추체외로 부작용이 적고 혈장 프로락틴의 증가를 일으키지 않는 새로운 항정신병약물이다. Jibson과 Tandon41)은 150~800mg/day에서 정신분열병의 음성증상과 양성증상을 호전시킨다고 하였다.
   그외 미국에서 phase III trial 상태에 있는 ziprasidone은 D2 수용체와 5-HT2 수용체를 차단하지만 D2 수용체에 비해 5-HT2 수용체에 대한 친화력이 11배 이상 높은 새로운 항정신병약물이다. 현재까지의 연구결과로는 Ziprasidone은 정신분열병의 양성증상과 음성증상에 효과적이며 우울증, 불안을 감소시키는 것으로 되어 있다42).
   비전형적 항정신병약물의 작용기전을 밝히는 것은 정신분열병의 병인론에 대한 이해뿐만 아니라 새롭고 더 효과적인 항정신병약물의 발달에 공헌한다(Table 1).
   전형적인 항정신병약물의 치료 효능은 도파민 D2 수용체 차단 작용과 관련 있으나, 비전형적인 항정신병약물은 도파민 수용체 차단만으로는 설명이 되지 않는다. 비전형적 항정신병약물은 전형적 항정신병약물과는 달리 세로토닌 수용체 차단 작용을 가지고 있다(Fig. 2).
  
뇌척수액내 HVA와 5-HIAA는 중추 신경계의 도파민과 세로토닌 전환의 지표에 해당한다. 따라서 뇌척수액내 단가아민의 측정은 중추신경계의 단가아민의 대사에 대한 정보를 제공한다. 전형적 항정신병약물을 투여한 후 뇌척수액내 HVA농도와 HVA/5-HIAA 비의 증가가 관찰된다. 그러나 뇌척수액내 HVA 농도의 증가는 증상 호전과는 일치하지 않지만 HVA/5-HIAA 비의 증가는 증상의 호전과 관련이 있어 전형적 항정신병약물의 치료 효능은 도파민 기능 자체보다는 세로토닌 기능에 따른 도파민 기능 변화와 관련 있다43)44). 비전형적 항정신병약물인 클로자핀은 뇌척수액내 HVA/5-HIAA 비의 증가가 관찰되지 않으나, 클로자핀에 반응을 하는 일부 환자에서는 HVA/5-HIAA 비의 증가가 관찰된다.
   정신분열병에서 세로토닌 수용체에 대한 연구에서는 혈액-뇌 장벽을 잘 통과하는 세로토닌 효현제인 m-CPP(m-chlorophenylpiperazine)를 탐침(probe)으로 사용한다. 클로자핀에 반응을 하는 환자들은 비반응군에 비해 m-CPP에 대한 ACTH 반응이 높다. 또한 m-CPP에 의한 ACTH 방출 정도와 정신병적 증상의 호전과 관련 있다. 따라서 세로토닌 수용체의 변화는 클로자핀과 올란자핀의 기전에 중요한 역할을 한다.

향후 연구과제

   음성증상은 단일 개념이 아니며, 일차적 음성증상과 이차적 음성증상은 임상적 상황에서 구별하기 매우 어렵다. 음성증상과 결핍증상을 구별하는 것은 정신분열병의 병인론의 이해에 도움이 되며 비전형적 항정신병약물의 작용기전의 이해에 도움이 된다. 전형적 항정신병약물에 비해 비전형적 항정신병약물의 기전을 이해하기 위해서는 음성증상의 병인론을 이해해야 한다. 이점은 동시에 음성증상을 기술하는데 유용하고 가치 있는 척도를 필요로 한다.
   현재 새로운 항정신병약물의 개발은 세가지 영역에서 이루어지고 있다. (1) 음성증상에 효과적이며, 치료 저항성 정신분열병에 효과적이며, 동시에 정신분열병의 악화를 방지하는 등 넓은 범위의 효능을 지녀야 한다. (2) 추체외로 부작용을 포함한 여러 부작용을 감소시켜야 한다. (3) 질병의 병인론에 좀더 근접한 작용 기전을 가져야 한다. 따라서 수용체에 특이적인 약물의 개발은 치료적인 면 뿐만 아니라 정신분열병의 병인론의 연구에 필수적이다.

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