난치성 정신분열병에 대한 새로운 치료 접근

이  중  서
한림의대 정신과

교신저자:이중서, 150-071 서울 영등포구 대림 1동 948-1,  한림대학교 의과대학 강남성심병원 정신과
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난치성 정신분열병의 정의

   난치성 정신분열병은 적절한 기간 동안 지속적으로 이루어진 적절한 약물 및 정신사회적 치료에도 불구하고 정신병적 증상과 더불어 일상생활활동(activities for daily living), 사회적 관계, 집중력 그리고 환경 변화에 대한 적응의 측면에서 기능적인 제약 및 행동의 왜곡이 상당한 정도로 계속됨을 의미한다. 범위를 좁히면, 난치성의 정의는 표준적인 항정신병약물 치료에 대한 저항성, 즉 증상의 호전이 불충분함을 의미한다고 할 수 있다.
   난치성 정신분열병의 기준으로 가장 널리 알려진 것은 Kane등1)의 기준으로, 지난 5년간 적어도 세 종류 이상, 서로 다른 계열의 항정신병약물을 1일 chlorpromazine 등가용량 1,000mg 이상으로 6주 이상 투여하였으나 유의한 증상의 호전이 없었던 경우로 규정하고 있다. 하지만 Janicak등2)은 한가지 전통적 항정신병약물에 반응하지 않아서 다른 전통적 약물로 교체하였을 때 5% 미만의 환자만이 도움을 받는다고 하였다. 또 Kinon등3)은 전통적 항정신병약물 두 가지를 적절하게 사용했는데도 반응이 없었던 환자들에게 또 다른 전통적 항정신병약물을 처방했을 때 7% 정도의 환자만이 호전되었다고 보고하였다. 한편 Farde등4)은 1일 400mg 이상의 chlorpromazine을 사용하면 dopamine 수용체의 80~90%가 차단된다고 하였다. 이러한 소견을 종합하여, Conley와 Buchanan5)은 두 가지 이상의 항정신병약물을 chlorpromazine 등가용량으로 1일 400~600mg, 4~6주 사용해도 반응을 보이지 않으면서 1~2년 이상 증상이 지속될 때를 치료저항성으로 정의하자는 견해를 제시하였다.
   그러나 이와 같은 기준은 치료저항성이 내포하고 있는 임상적 영향과 복합성을 간과할 위험성이 있다. 이러한 관점에서 Brenner등6)은 약물치료와 더불어 통상적인 정신사회적 치료를 지속적으로 실시했음에도 불구하고, 음성증상이 포함된 정신병적 증상, 스스로를 돌보는 능력과 사회적, 직업적인 면에서 상당한 수준의 기능장해 또는 행동의 왜곡이 지속되는 것으로 정의하여 그 범위를 넓혔다(Table 1).
   Meltzer7)는 치료저항성의 정의로 이전의 기준에서 사용되었던 (1) 증상(양성, 음성, disorganization, 정동, 자극과민성 등), (2) 사회적, 직업적 기능과 같은 기능적인 측면, (3) 재입원 이외에도 (4) 인지기능을 덧붙였고 나아가 (4) 삶의 질, (5) 자살경향성, (6) 순응도 등의 심리사회적 영역까지 포괄하고 있다. Kane8)은 부작용 등으로 약물을 계속 투여할 수 없는 경우(intolerance)와 약물 유지요법 도중에 발생하는 재발도 치료저항성에 포함시키자고 하였다.
아직 이상적이기는 하지만 Meltzer9)가 제시한 바처럼, 사회적, 직업적 기능 뿐 아니라 자존심을 회복할 수 있을 정도로 가장 뛰어났던 병전 기능을 회복하지 못 할 때, 이를 치료저항성이라고 보는 것이 옳을 것이다.

난치성 정신분열병의 역학

  
난치성 정신분열병 환자의 빈도는 연구 목적과 사용된 기준에 따라 차이가 크다. Clozapine 투여에 맞는 환자를 선정하기 위해 1987~88년의 2년 동안 미국 뉴욕주에서 시행한 연구16)에서는, 입원환자의 18%, 외래환자의 24%가 치료저항성으로 분류되었다. 또 Juarez-Reyes등14)가 군립 및 주립병원에서 조사했을 때 42.9±5.9%의 환자가 치료저항성이었다. 하지만 이 환자군에 Kane등1)의 기준을 적용했을 때에는 12.9±2.7%만이 치료저항성으로 분류되었다. Essock등15)이 4개월 이상 입원해 있거나 과거 5년 동안 24개월 이상의 입원 기간을 가진 주립병원 재원환자를 대상으로 조사했을 때 60% 정도가 치료저항성으로 나타났다.
   전체적으로 약 15~60%가 정형 항정신병약물에 반응하지 않는다고 보고되고 있으며, 약 5%는 심한 양성증상 없이 심한 음성증상만 지속되는 것으로 추정된다17)18). 그리고 최대 약 60% 정도의 환자가 치료 1년 후에 재발하며8), 11~80%의 환자가 약물에 대한 비순응을 보인다19). 이를 종합하면, 전통적 항정신병약물을 사용했을 때 약 25%의 환자만이 정상적인 정신기능을 상당한 정도로 회복할 수 있을 뿐이다20).

난치성 정신분열병의 치료

   난치성 또는 치료저항성 정신분열병 환자에 대한 치료는 아직까지 시행착오를 거듭하고 있어서 개개 환자에게 어떤 접근법이 좋을 것인지에 대해 만족할 만한 자료가 없다. 현재로서는 난치성이란 다양한 원인이 상호작용한 결과라고 볼 수밖에 없기 때문에 환자에 관한 자세한 자료를 얻고 이를 평가하는 과정이 무엇보다 중요하다.
   이러한 관점에서 Daniel과 Whitcomb21)은 특정한 표적증상에 초점을 맞추어 치료저항성 정신분열병을 다축적으로 분류하는 것이 치료 방향을 결정하는데 도움이 될 것이라고 하였다(Table 2).
   또 Schulz와 Buckley18)는 치료저항성 환자를 치료할 때 평가해야 할 항목을 Table 3과 같이 들고 있다.
   새로운 항정신병약물이 도입되기 전까지, 치료저항성 정신분열병의 치료로는 항정신병약물을 고용량 투여하거나 다른 항정신병약물로 교체해 보는 것이 주를 이루었다. 이와 같은 방법이 몇몇 환자에게 도움이 되기도 했지만 극히 일부에 한정되고 있다22)23).
   Osser와 Patterson24)은 항정신병약물을 세 가지로 분류하였다. 첫째, 표준적인 정형(standard, typical) 항정신병약물로서 chlorpromazine, fluphenazine, haloperidol, perphenazine, thiothixene, trifluoperazine 등이 있다. 둘째, 다소 비정형성인 항정신병약물에는 표준적인 정형 항정신병약물과 효과가 비슷한 molindone과 thioridazine, 그리고 표준적인 정형 항정신병약물과는 효과의 차이가 있을 것으로 기대되는 loxapine, mesoridazine, olanzapine, pimozide, risperidone, sulpiride, zotepine 등이 속한다. 셋째, 표준적인 정형 항정신병약물과는 그 효과가 확연히 다른 비정형 항정신병약물로 clozapine이 있다. 이 분류에 근거한다면, 치료저항성 환자의 약물치료는 크게 다음의 4단계로 요약할 수 있다. 우선 표준적인 정형 항정신병약물을 사용하는 1단계, 반응이 없을 경우 risperidone이나 olanzapine과 같은 새로운 항정신병약물을 사용하는 2단계, 그래도 호전되지 않으면 clozapine을 사용하는 3단계, clozapine에 반응하지 않는 경우 다른 장애에 이용하는 치료제 또는 다른 항정신병약물과 병용하는 4단계이다(Table 4).

1. 진단에 대한 재평가

   치료저항성 기분장애, 기질적 정신장애 등을 오진했거나 물질남용, 인격장애 등이 동반되었을 가능성을 조사한다.

2. 현재 사용하는 약물의 부작용에 대한 평가

   현재 사용 중인 약물의 부작용이 혼재되어 있으면 그 효과를 정확히 판단하기 어렵기 때문에, 그 약물의 부작용을 평가해야 한다.
   항정신병약물 악성증후군이 발생하면 thioridazine과 같은 저강도 약물이나 다소 비정형성인 새로운 항정신병약물 또는 clozapine으로 교체한다. 탈수, 급격한 증량, lithium의 병용은 항정신병약물 악성증후군을 악화 또는 재발시킬 수 있으므로 주의해야 한다.
   항콜린성 독성이 심하면, 저강도 항정신병약물이나 clozapine의 경우 투약을 중단하고, 그 밖의 항정신병약물은 감량을 고려한다. 또 항파킨슨제, 삼환계 항우울제, 항히스타민제처럼 이 부작용을 악화시킬 수 있는 다른 병용약물을 중단하거나 감량한다.
   대사성 뇌병변에서 나타나는 행동시의 진전(action tremor)과 항정신병약물로 인한 파킨슨성 진전을 감별하고 대사성 뇌병변이 의심되면 연관된 요인을 제거한다.
   심한 지연성 운동장애(tardive movement disorders) 혹은 급성 근긴장곤란증이 있으면 clozapine으로 교체한다.
   주관적으로 심한 진정, 피로, 행동의 느려짐, 몸이 무겁다는 느낌, 정신적 지체가 있으면 급성기 후기의 탈진기(exhausted phase) 또는 benzodiazepines, 기분조절제 등 병용 약물의 영향을 감별한다. 용량을 줄이거나 다소 비정형성인 항정신병약물로 교체한 후에도 나아지지 않으면, clozapine을 사용해 본다25).

3. 현재 정형 항정신병약물을 사용하는 경우

   정형 항정신병약물의 종류에 따라 항정신병 효과에 차이가 있다는 증거가 없기 때문에 여러 가지 정형 항정신병약물을 순차적으로 사용해 볼 필요는 없다. 치료저항성의 정의에 두 가지 이상의 정형 항정신병약물의 사용이 포함되기는 하지만, 한가지 약물이 적절하게 사용되었다면 그 효과가 이 군에 속하는 약물로부터 얻을 수 있는 효과를 대표한다고 생각해도 무리가 없을 것이다.
   우선 항정신병약물 역치(neuroleptic threshold)의 개념에 따라 정형 항정신병약물 사용의 과거력을 조사한다. 1960년대 Haase가 제창한 항정신병약물 역치의 개념은 항정신병약물의 항정신병 효과가 파킨슨 증상의 출현과 일치해서 나타난다는 것이다26). 즉 항정신병약물의 용량은, 자세히 보아야 알 수 있을 정도로 경도인 소자증(micrographia), 톱니바퀴양 경직, 무동증이 있을 때를 하한선, 심한 파킨슨 증상이 발생할 때를 상한선으로 하여 그 중간이 적정선이라는 것이다. 따라서 이전에 정형 항정신병약물 중 어느 하나를 적어도 8주 이상 사용했을 때 효과는 없었지만 이와 같은 파킨슨 증상이 있었다면, 정형 항정신병약물을 적절히 사용했다고 할 수 있다.
   현재 haloperidol을 사용하고 있으나 항정신병약물 역치에 있지 않을 경우, 그 혈중 농도를 측정하여 5ng/ml보다 낮으면 이 농도 이상 또는 항정신병약물 역치에 이르도록 haloperidol을 증량하여 4~8주 정도 사용해 본다.
   Haloperidol의 혈중 농도가 5ng/ml 이상이지만 치료 반응이 나쁘고 항정신병약물 역치에 해당하는 파킨슨 증후군도 없다면, 사용 중인 항파킨슨제를 중단해 본다. 이때 파킨슨 증상이 나타난다면 현재 용량 이상으로 증량할 필요가 없다. 사용 중인 항파킨슨제가 없거나 항파킨슨제의 중단 이후에도 항정신병약물 역치에 해당하는 파킨슨 증상이 없다면 정좌불능증을 조심하면서 혈중 농도 38ng/ml 정도까지 haloperidol을 증량한다.
   Haloperidol이 아닌 정형 항정신병약물을 사용하면서 항정신병약물 역치에 미치는 못 하는 경우, 흔히 치료저항성의 기준으로 제시되고 있는 chlorpromazine 등가용량 1,000mg까지 증량한다. 권장되는 최고용량이 chlorpromazine 등가용량 1,000mg 미만인 약물이라 하더라도, 특별한 부작용이 없는 한 이 용량까지 증량해 본다. 증량 도중에 항정신병약물 역치에 해당하는 파킨슨 증후군이 나타나면 이때의 용량을 4~8주 정도 유지한다. 이러한 방법으로 호전되지 않으면 다소 비정형성인 risperidone이나 olanzapine 등으로 교체한다.
  
현재 고용량을 사용하고 있지만 증상이 지속되는 경우, 항정신병약물을 체계적으로 감량함으로써 증상이 호전되고 부작용을 줄일 수 있다27)28). 이 때 적절한 haloperidol의 혈중 농도로 12ng/ml 정도29)30) 또는 18ng/ml 이하28)가 제시되고 있다. 그러나 Tugg등31)은 항정신병약물의 혈중 농도와 음성증상 간에 상관관계가 없다고 보고하는 등 아직 논란의 여지가 있다. 또 일부 만성 환자들은 약간만 감량해도 증상이 악화될 수도 있으므로 주의가 필요하다.

4. 현재 다소의 비정형 항정신병약물을 사용하는 경우


  
과거 표준적인 정형 항정신병약물 한가지를 항정신병약물 역치의 개념에 맞추어 8주 정도 사용했었다면, thioridazine이나 molindone보다는 risperidone, olanzapine, zotepine 등 정형 항정신병약물과 차이가 기대되는 다소 비정형성인 항정신병약물 가운데 하나로 교체한다. 그래도 충분한 효과가 없으면 clozapine을 투여한다. 과거 정형 항정신병약물로 치료한 적이 없으면 이 군에 속하는 약물을 한가지 정도 시도해 본다.

5. 다소 비정형인, 새로운 항정신병약물

1) Olanzapine
   Olanzapine은 thienobenzodiazepine 유도체로서 치료저항성 환자에 대한 이 약물의 효과는 clozapine과 비슷하거나 다소 떨어지는 것으로 생각되는데32), 현재까지의 연구 결과는 Table 5와 같다. Weiden33)은 olanzapine의 효과에 대한 연구가 좀 더 이루어지기 전까지 clozapine의 대체약물로 사용하는데 신중을 기하도록 권하고 있다.
   Clozapine이나 risperidone과는 달리 강박증상의 유발이 적고34), risperidone에 비해 혈중 prolactin 농도의 상승이 적다는 보고가 있다35).
  
건강한 성인의 경우 첫 용량으로 1일 10mg이 추천되지만 노인이나 혈압 저하의 위험이 있는 환자에게는 1일 5mg으로 시작한다. 간독성이나 신장 독성이 보고된 적은 없지만 이들 장기에 질환이 있는 경우에도 낮은 용량에서 시작하여 서서히 증량한다. 대부분 1주일 이상 투여한 후 혈중 농도가 안정되기 때문에, 첫 1주일간 사용한 뒤 5mg 단위로 증량하여 최대 20mg까지 사용한다. 음성증상에 대해서는 15mg 이상 사용할 때 정형 항정신병약물보다 효과적이고 심한 정신병적 상태에 대해서는 20mg 이상 사용하는 것이 더 효과적이라는 보고도 있다. 반감기는 24시간 정도로 1회에 모두 투여할 수 있지만 기립성 저혈압의 위험을 주의해야 한다. 급성기 정신분열병 환자를 대상으로 한 연구에서 양성 및 음성증상에 효과적인 혈중농도로 9ng/ml가 제시된 바 있다42). Weiden등33)은 기존의 항정신병약물에 반응하지 않는 23명의 만성 정신분열병 환자를 대상으로 olanzapine 5~20mg을 투여하였을 때 3~6개월 이내에 전체적인 정신병리, 양성 및 음성증상이 호전되고 장기 치료시에도 그 효과가 유지되는데, 대개 1년 이내에 고조기에 도달한다고 하였다. 한편으로는 대개 6주 이내에 효과가 나타나고 3~6개월 후에는 고조기에 도달한다는 보고도 있다. 1일 300mg을 복용했을 때에도 특별한 신체적 위해는 없었다.
   Haloperidol 등의 다른 항정신병약물, benzodiazepines, 삼환계 항우울제(TCAs)·선택적인 serotonin 재흡수 억제제(SSRIs)·단가아민산화효소 억제제(MAOIs)·bupropion·mirtazapine·nefazodone·trazodone 등의 항우울제 및 lithium, valproate, gabapentin, lamotrigine 등과 병용이 가능하다. fluvoxamine과 carbamazepine은 이 약물의 대사에 변화를 초래할 수 있기 때문에 주의가 필요하다43).

2) Risperidone
   Risperidone은 benzisoxazole 유도체로서, 1993년 임상에 도입된 이후 널리 쓰이고 있다. Davis와 Janicak44)은 risperidone 효과에 대한 이중맹검연구들을 재분석한 후 정형 항정신병약물과 비교할 때 전체적으로는 35%, 양성증상에 대해서는 20%, 음성증상 및 일반정신병리에 대해서는 60% 이상 효과가 높다고 하였다. 치료저항성 정신분열병에 대한 risperidone의 효과는 Table 6과 같다.
  
Risperidone은 6±2mg의 용량에서 가장 효과적이고 鐘 모양의 용량-반응 관계를 가진 것으로 알려져 있다. 하지만 이보다 더 낮은 용량에서 호전되거나 추체외로 증상이 출현하는 경우도 있으므로 서서히 증량하는 것이 좋다. 또 대개는 처음 몇 주 이내에 반응을 보이지만, 느리게 반응하는 경우도 있기 때문에 6mg의 용량을 4~6주 유지한 뒤 반응 여부를 평가한다. 따라서 고용량으로의 빠른 증량은 특별한 경우에 국한해서 시도한다. 이 기간 이후에도 반응이 없으면 1주일에 2mg씩 증량하면서 효과와 부작용에 따라 최대 16mg까지 사용한다55). 환자가 견딜 수 있는 최대 용량에서 12주일 이상 사용한 후 반응 여부를 판단한다.
   Risperidone은 진정작용이 부족하므로 심한 초조나 불면을 보이는 급성기 환자에게는 benzodiazepines를 보조적으로 사용한다. 이들 약물로 원하는 효과를 얻지 못하거나 부작용이 있으면 thioridazine을 사용한다. 치료저항성 환자군에서 불가피하게 다른 항정신병약물을 병용할 필요가 있을 때에도 thioridazine을 우선해서 사용한다. thioridazine은 기저핵보다는 변연계에 주로 작용하기 때문에 추체외로증상의 유발이 적고 risperidone의 항정신병 작용에도 부합된다. 대개 risperidone을 적정한 후 thioridazine을 서서히 증량하여 1일 100mg 정도를 사용한다. 이외에도 clozapine, chlorpromazine 등과 병용했을 때 효과적이었다는 보고가 있고 증상에 따라 항우울제나 기분조절제와의 병용도 가능하다.

3) Zotepine
   Zotepine은 dibenzothiepine계열의 삼환계 항정신병약물로서 주대사산물인 norzotepine은 약물학적으로 활성을 가지고 있으며 모화합물(parent compound)과 마찬가지로 도파민성 수용체에 친화성이 있다56). 저용량에서 혈중 prolactin 농도를 감소시키는 것으로 미루어 저용량에서는 dopamine 활성을 증가시키고 고용량에서는 억제하는 것으로 추정된다57).
   양성증상에 대해서는 haloperidol, chlorpromazine, perazine, thiothixene과 비슷하고, 음성증상에 대해서는 haloperidol보다 우수하고 perazine 및 clozapine과는 비슷하다고 보고되고 있다58). 하지만 음성증상, 특히 정서의 둔마 및 무쾌감증-사회성 결여(anhedony-asociality)에 대한 효과는 저용량(50~190mg/d)에서만 관찰된다는 보고도 있다59). 치료저항성 정신분열병에 대해서도 효과가 있다고 보고되고 있으나 적정 용량을 포함하여 앞으로 연구가 필요하다(Table 7).
   일반적으로 첫날 75~150mg을 3회 분복하는 것으로 시작하여 1일 최대 300mg까지 사용한다. 증상이 심하고 입원 중인 환자의 경우에는 1일 450mg까지 투여한다. 효과는 치료 1주 이내에 19.2%의 환자에서, 1개월 이내에는 90.4%에서 발현된다. 노인 환자는 젊은 환자들에 비해 혈중 농도가 높을 수 있으므로 내약성을 관찰할 필요가 있다. benzodiazepines와 병용하면 혈중 농도가 상승할 수 있으나 항콜린제와의 병용은 혈중 농도에 변화를 주지 않는다.
  
절대적인 금기증으로는 임신, 수유, 연관된 항정신병약물에 대한 과민반응의 과거력, alcohol·opiates·수면제 등 정신활성제에 의한 급성중독, 조혈계 질환이 있고 상대적인 금기증에는 간질환, 신장질환, ploactin-secreting tumors, 고ploactin혈증, 갈색세포종, 기관지 천식, 협우각 녹내장, 위장관 폐색, 파킨슨씨 병, 불규칙한 월경, 심한 저혈압 또는 고혈압, 간질 및 방광질환 등이 포함된다63).

4) Quetiapine
   Qetiapine은 dibenzothiazepine 유도체이다. 양성증상에 대한 효과는 haloperidol 및 chlorpromazine과 비슷하고 음성증상에 대해서는 chlorpromazine보다 우수하다고 보고되었다64)65)66)67). 치료저항성 정신분열병에 대한 quetiapine의 효과를 검증한 임상연구는 아직 없고 장기적인 효과도 확립되어 있지 않다.
   Quetiapine은 처음에 1일 75mg으로 시작하여 최소한 4일에 걸쳐 250~300mg까지 증량한 후 증상의 변화에 따라 용량을 조절하되 최대 450mg까지 사용한다. 초기 연구에서는 1일 150~800mg이 사용되었으나68) 최적 용량은 300~400mg으로 생각된다69). 이 약물은 반감기가 2~3시간으로 매우 짧아 하루 세 번 분복하는 것이 원칙이나 하루 두 번 분복해도 효과의 차이가 없다는 보고도 있다69). 초기에 기면, 기립성 저혈압, 현훈, 빈맥, 구갈, 변비, 체중증가 등의 부작용이 발생할 수 있지만 대개 그 정도가 경하고 특별한 치료 없이 수일 이내에 소실되며, 추체외로 증상이나 혈중 prolactin 농도의 상승은 매우 낮은 것으로 알려져 있다.

6. 비정형 항정신병약물-Clozapine

   Clozapine은 dibenzodiazepine 유도체로서 1959년 처음으로 합성되어 1960년대 초반부터 사용되기 시작했지만 무과립구증으로 인해 그 사용이 격감했다가 Kane등1)의 보고 이후 치료저항성 정신분열병 치료에 널리 이용되고 있다. 그 동안의 전향적 연구를 종합하면, 전체적으로 치료 효능은 30~60% 정도이다(Table 8).
   Clozapine을 사용할 때는, 기존에 투여 중인 항정신병약물을 중단하고 최소한 하루 정도의 약물 휴식기를 둔다. 만약 기존 항정신병약물의 중단이 곤란하다면, 200mg 이하의 clozapine을 추가하고 2~3주 이내에 기존 약물을 중단한다. 또 다수의 항정신병약물을 사용하던 경우에는, 하나의 고강도 약물만을 사용하다가 천천히 줄여서 위와 같이 교체한다.
  
첫날 용량은 12.5~25mg이 권장되고 있다. 2일 간격으로 25mg씩, 100mg까지 증량한 후 300~450mg까지 하루나 이틀마다 50mg씩 증량한다84). 한편에서는 1일 25mg씩 2~3주에 걸쳐 200mg까지 증량한 뒤 효과와 부작용을 수주간 관찰한 다음 필요에 따라 증량할 것을 권하고 있다85). 노인 환자들은 대개 하루 200~300mg 또는 이보다 낮은 용량에서도 반응한다. 450~600mg부터 용량과 비례하여 경련의 위험이 증가한다. Schatzberg등85)은 치료 초기에는 1일 총 투여량이 이 수치를 넘지 않도록 하고, myoclonus는 경련의 위험 신호일 가능성이 있으므로 이 부작용이 있으면 더 이상 증량하지 않으며 1일 550mg 이상 사용하는 경우 dilantin이나 valproate 등의 항경련제를 병용하도록 권하고 있다. 반응이 만족스럽지 못 하면 최대 900mg까지 증량한다. 반감기는 16시간 정도(6~33시간의 범위)로 하루 2회 분복하는 것이 권장되지만 1일 200mg을 넘지 않으면 취침전 1회 복용도 가능하다.
   치료저항성 정신분열병 환자군의 치료에 적절한 혈중농도로 350~450ng/ml이 제시되고 있다86)87). 그러나 Kurz등88)은 6주 동안 52명의 환자에게 1일 평균 225.1mg을 투여하여 평균 혈중농도 132.2ng/ml에 도달했을 때 63.5%가 호전되었다고 하였다. 이들은 나아가 D2 수용체 점유도는 1일 300~400mg 이상 증량해도 더 이상 증가하지 않고 5-HT2 수용체도 1일 200 mg의 용량에서 점유된다는 Farde의 전언을 제시하면서 저용량에서도 호전된다고 하였다. 결국 반응 여부에 대한 혈중농도의 예측 가능성은 아직 제한적이라고 할 수 있다.
   치료저항성 환자의 30%는 치료 2주 이내, 그리고 20%는 6~12주, 나머지 10~20%는 6~12개월 후에 반응하는 것으로 보고되고 있는데70), 이처럼 일부 환자에서 반응이 지연되는 이유는 아직 밝혀지지 않았다. Breier와 Buchanan89)은 clozapine에 반응하는 환자의 95%는 투약 첫 4개월 이내에 호전되어, 이 기간 이후에 반응할 확률은 매우 낮기 때문에 4~6개월이면 clozapine의 효과를 판단할 수 있다고 하였다. 그러나 Wilson90)은 이 약물에 반응하는 치료저항성 환자의 75%는 6개월 이내에, 그리고 나머지 25%도 11개월까지는 호전되었다고 보고하였다. 또 Conley등91)의 연구에서는 54주째 반응한 환자도 있었다. 따라서 clozapine의 중단은 6~12개월 동안 유지한 후 결정해야 한다. 다만 이 약물에 반응하는 환자들은 용량을 변경한 후 8주 이내에 반응을 보인다는 보고91)를 고려할 때 일정 용량에서 8주 이상 기다릴 필요는 없다고 생각된다.
   일단 충분히 효과가 있다고 판단되면 조심스럽게 용량을 낮추어 1일 150~300mg까지 내려 볼 수 있다. 대개 저용량의 투여는 치료저항성 환자군보다는 정형 항정신병약물에 반응하되 부작용을 견디지 못하는 환자군에게 사용하는 것이 좋다고 생각된다.
   아직까지 clozapine이 기형을 일으킨다는 보고는 없었지만 임신부에게는 주의해서 사용해야 하며, 이 약물을 복용 중인 환자는 수유를 삼가해야 한다.
  
Clozapine에 대한 반응을 예측할 수 있는 명확한 지표는 없지만, 늦은 발병연령, 짧은 이환기간, 여성 및 편집형 아형, 정형 항정신병약물을 사용했을 때의 심한 추체외로증상 그리고 이 약물 투여 후에 체중 증가가 있는 경우 이 약물의 효과가 좋을 것이라는 견해가 제시되었다92)93). 김철응 등94)은 clozapine에 의해 호전되는 정신분열병 환자군은 발병 연령이 늦고 편집형이라는 점 이외에 다른 특징이 없으므로 정형 항정신병약물의 반응지표와 차이가 없다고 하였다.
   지금까지의 자료를 토대로, clozapine, risperidone, olanzapine 사용 후의 사회적 재적응(reintegration)을 비교해 보면 Table 9와 같다.

7. Clozapine에 반응이 없는 경우


   Clozapine을 1일 900mg까지 6~12개월 이상 투여해도 반응을 보이지 않으면 일단 clozapine 병용요법을 실시한다.
   항우울제를 병용할 때는 TCAs, clomipramine, MAOIs, bupropion보다는 SSRIs, 소량의 trazodone이나 nefazodone이 부작용이 적다96). Mirtazapine은 neutropenia를 악화시킬 수 있으므로 병용하지 않는다. Lithium은 항정신병약물 악성증후군97)이나 뇌병증을 유발할 수 있기 때문에 병용하지 않는 것이 좋다고 하나, 일단 clozapine의 용량이 결정된 후에는 대부분의 경우 안전하게 사용될 수 있다67). Valproate, lamotrigine, gabapentin과의 병용도 가능한데, 특히 valproate와 병용했을 때 효과적이고 안전했다는 보고가 있다98). 하지만 carbamazepine은 무과립구증을 초래할 수 있기 때문에 피해야 한다. Lorazepam을 비롯한 benzodiazepines와 buspirone과의 병용도 효과적이라는 보고99)가 있으나 benzodiazepines를 병용했을 때 나타난 섬망100), lorazepam 또는 buspirone과 병용했을 때 발생한 사망101)102)이 보고된 바 있다. 부분적인 D2 효현제(partial D2 agonists) 중에서는 bromocriptine을 병용했을 때 음성증상이 호전되었다는 보고가 있다103). 이외에도 nimodipine과 병용이 효과적이었다는 보고가 있다104). 하지만 reserpine이나 D-cycloserine과의 병용은 정형 항정신병약물과 병용했을 때만큼 효과적이지 못 하다는 보고가 있다105)106). Clozapine과 전기충격요법 병용도 안전하며 효과적으로 사용될 수 있다107)108).
  
확정된 연구 결과는 없지만 이런 환자들에게 risperidone, haloperidol 또는 thiothixene과 같은 nonphenothiazine계 고강도 약물을 추가할 수 있다. Risperidone 및 sulpiride와 병용했을 때 효과적이었다는 보고가 있다109)110)111). 또한 경련 등의 부작용으로 인해 증량이 어려운 경우에도 이들 약물을 병용해 본다. 다만 risperdine과 병용할 경우 cytochrome P450IID6계를 억제할 가능성이 있다.
   이와 같은 방법으로도 호전되지 않는 경우, clozapine을 중단한 후 이전에 가장 효과가 좋았던 약물로 교체하고 증상에 따라 병용요법을 고려한다.

8. 병용요법(Adjunctive treatment)

   항정신병약물 병용요법은 정신분열병의 정신병적 증상을 경감시키거나 또는 불안, 우울, 공격성 등의 부수적인 증상군의 완화를 위해 항정신병약물과 다른 치료제를 병용하는 것이다112).
   현재까지 개개 환자에 대해 어떤 약물의 병용이 효과적이라는 예측지표는 없으므로 병용요법을 시작하기 전에 철저한 조사와 평가를 함으로써 표적증상, 약물의 용량 및 사용 기간 등에 대해 용의주도한 계획을 세워야 한다. 대부분의 병용약물들은 그 적응증에 정신분열병이 포함되어 있지 않으므로, 사용 전에 그 이유와 기대되는 이점 및 잠재적인 위험에 대해 환자 및 보호자에게 충분히 설명한 후 동의를 받아야 한다.
   한번의 병용요법에는 반드시 한 가지 약물만을 사용한다. 병용약물을 서서히 증량하면서 기존 부작용이 악화되거나 새로운 부작용이 출현하는지를 면밀하게 관찰한다. 반응을 보일 때까지 충분한 시간을 기다리되 미리 정한 표적증상이 호전되지 않으면 불필요하게 장기간 병용하지 않도록 한다. 표적증상이 호전되면 항정신병약물의 용량을 감량하여 그 효과가 병용약물에 의한 것인지 확인해 본다.

1) 병용약물
   항정신병약물과의 병용이 시도되었던 약물들의 작용기전, 적응증, 용량, 기간, 부작용 및 사용시 주의할 사항은 Table 10과 같다.

2) 전기경련요법(Electroconvulsive Therapy, ECT)

  
전기경련요법은 특히 항정신병약물과 병용했을 때, 일부 치료저항성 환자에게 효과적이라고 알려져 있다. 전기경련요법과 항정신병약물의 병용은 두 가지를 각각 사용할 때보다 치료 속도가 빠르고 단기적인 예후가 좋다. 또 항정신병약물의 용량을 줄일 수 있고 파킨슨증후군을 막아주는 효과가 있어 치료 순응도를 포함하여 전반적으로 효과를 높여준다. 이에 따라 Hertzman114)은 이 두 가지 치료제의 병용을 정신분열병의 일차적인 치료법으로 사용할 것을 권하기도 하였다.
   증상별로는 양성증상에 더 효과적이고115) 음성증상에 대해서는 보다 많은 치료 횟수가 필요하다는 주장도 있다116). 하지만 치료횟수는 환자의 반응에 따라 결정하는 것이 타당하다. 전기경련요법은 항정신병약물과 병용하더라도 4~6개월 이후에는 그 효과가 감소 또는 소실된다는 제약이 있는데, 유지전기경련요법의 시행 여부에 대해서는 아직까지 일관된 견해가 없다.
   Clozapine이나 risperidone과 같은 새로운 항정신병약물과 병용했을 때에도 특별한 부작용 없이 효과적이며 정형 항정신병약물에서와 마찬가지로 용량을 줄일 수 있었다는 보고들도 이어지고 있다107)117)(Table 11).

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