새로운 항정신병 약물:역사와 현황

이  홍  식
연세의대 정신과

교신저자:이홍식, 135-270 서울 강남구 도곡동 146-92,  연세대학교 의과대학 영동세브란스병원 정신과학교실
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비정형적 약물의 개발 배경

   Chlorpromazine이 소개된 이래 지난 약 40 여년간 임상에서 사용되었던 대부분의 항정신병약물들은 D2수용체와 관련된 약물들이었다. 임상연구에서 이들 여러 약물들이 화학 구조적으로는 서로 다양하지만 투여시 항정신병 효과의 정도는 유의한 차이가 없는 것으로 알려졌다. 점차 시간이 지나면서 기존 항정신병약물의 몇몇 임상적 제한점들이 제기되기 시작했다. 즉 첫째, 정신분열병 환자의 약 10~25%는 적절한 항정신병약물 투여에도 불구하고 치료적 효과를 보이지 않으며1) 둘째, 양성증상에 비해 음성증상에서의 약물치료 효과는 부정적이고2) 그리고 셋째, 도파민 차단효과로 인해 모든 기존 항정신병 약물은 전형적인 유형의 추체외로 부작용(extrapyramidal side effects;이하 EPS)을 야기한다는 것이다. 더욱이 운동장애가 있는 노인이나 여성환자에서는 지연성 운동장애(tardive dyskinesia)의 발병위험이 높다. 그러나 아직 지연성 운동장애에 대한 적절한 치료약물이나 대책이 없다는 것도 정신분열병의 장기적인 약물치료를 어렵게 하는 이유의 하나이다3).
   기존 전형적 항정신병약물(typical antipsychotic drugs)의 항정신병 효과는 뇌의 변연계(limbic area)에서 D2 수용체 차단효과로 알려져 있다. 그러나 motor basal ganglia나 hypothalamic pituitary system에 D2 수용체가 훨씬 상대적으로 많이 집중되어 있기 때문에4) 추체외로 부작용이나 내분비계 부작용은 필연적인지도 모른다.
   그러므로 새로운 약물개발의 방향은 limbic D2 수용체에 매우 선택적으로 작용하는 약물이거나 혹은 도파민이 아닌 다른 치료적 target를 통해 작용하는 물질을 찾아내는 것이었다.
   이상의 이유들과 관련하여 1980년대 접어들면서 항정신병 효과는 우수하면서 부작용이 적고, 장기적으로 적응성이 우수한 약물을 개발하는 것이 정신약물학의 관심 분야가 되었다. 특히 새로운 항정신병 약물개발의 촉진 배경으로 두 가지를 지적할 수 있겠다. 첫째, 1970년대 이후 신경생화학의 발전을 들 수 있다. 그동안 축적된 신경 생화학적 이론과 기술을 바탕으로 특히 중추 신경계의 각종 수용체에 대한 약리학적 정보와 분자생물학의 발전, 그리고 각 신경전달물질 수용체 아형의 새로운 발견 및 약리학적 특성의 규명 등으로 인해 보다 구체적이면서 선택적인 약리효과를 기대하는 항정신병약물 개발이 가능해졌다5).
   둘째는 clozapine의 재등장이다. 이는 새로운 항정신병약물 시대를 예고하는 획기적인 계기가 되었다. 이 약물은 실제 1957년에 처음 합성되었으며, 1962년 첫 임상시험이후 1960년 후반부터 유럽의 여러 나라에서 사용되었다. 그러나 강력하고 안전하다고 생각되었던 약물은 1970년대 중반이후 혈액학적 부작용인 agranulocytosis에 대한 모니터가 제대로 되지 않아 결국 사용하던 대부분의 국가에서 사용이 금지되었다. 그러나 일부 국가에서는 제한된 경우에 임상투여가 허용되었다. 예를 들면 심한 만성 정신분열병 환자에서 다른 약물에 반응이 없는 경우이거나 clozapine투여 중단후 다른 약물로 대치하였으나 정신병적 상태가 호전되지 않고 악화되는 경우였다. 지속적인 임상 연구를 통해 특이한 약리학적 결과들은 계속 보고 되었으며, 특히 이 약물의 우수한 임상 효과 역시 지속적으로 제기 되면서 급기야는 이 약물을 뒷창고에서 다시 끄집어내게 되었다. 재등장을 위해서는 혈액학적 부작용이란 위험부담에도 불구하고 기존 항정신병 약물보다는 잇점이 있다는 것을 입증해야 했다. 여러 차례 논란 끝에 1984년 당시 산도스 회사측과 미국 FDA은 독특한 연구방법에 합의하였다. 즉 agranulocytosis라는 혈액학적 부작용에도 불구하고 임상적용의 합리성을 찾을 수 있는 상태인 ‘치료저항’ 환자에서 항정신병 효과를 검증토록 하였다. 이때부터 ‘치료저항’이란 새로운 용어와 개념이 본격적으로 등장하게 되었으며, 다기관-이중맹검 임상시험 결과가 1988년 Kane 등에 의해 보고되었다6). 엄격한 기준의 난치성 정신분열병 환자들에서 기존 전형적 항정신병약물에 비해 유의하게 치료 효과가 있었으며, 반면 추체외로 부작용은 거의 나타나지 않는 임상적 장점을 보였다.
   1980년대 중반 이후 clozapine의 독특한 임상효과와 작용기전과 관련하여 pre-clinical 연구 뿐 아니라 clinical 연구결과들이 속출하였으며, 이들 결과들은 새로운 시각과 생물학적 가설로써 재조명 받게 되었다. 또한 미국이나 일부 유럽국가에서는 정신분열병은 ‘뇌의 질환’이라는 사회적 캠페인과 함께 황폐화된 만성 환자에서도 치료적 가능성이 있다는 희망이 맞물려 정신분열병의 새로운 약물치료에 대한 관심과 연구활동이 활발하였다.
   Clozapine은 미국에서는 1989년, 영국에서는 1990년 임상 재사용이 가능해졌으며, 현재는 전세계적으로 78개국에서 사용되고 있다. 국내에서는 1991년부터 국내 난치성 환자를 대상으로 임상시험이 시도되었다7). 약물독성과 혈액 monitoring system에 대한 당국의 검토지연과 당시 국내 임상시험 규정의 개정 등으로 다소 늦어져 1994년부터 처방이 허용되었다. 국내 허가 역시 난치성 환자를 대상으로 이차 약물로 허용되었으며 혈액검사는 18주까지는 매주, 그 다음부터는 4주 간격으로 시행하는 호주식이 채택되었다.
   순수한 약리학적 관점에서도 clozapine의 출현은 매우 중요한 의미가 있다. 기존 약물보다도 우수한 항정신병 효과가 입증된 clozapine은 최근 brain receptor scanning technique에 의하면 기존 항정신병약물과 달리 DA 수용체 차단 효과 없이 임상적 효과를 나타내는 항정신병약물로 보인다8). 이 결과는 정신분열병을 효과적으로 치료할 수 있는 alternative therapeutic target이 있다는 가설이 가능케 하였으며 이는 새로운 항정신병약물 개발의 중요한 촉진제 역할을 하였고, 이와 관련하여 다양한 약리학적 기전에 근거로 새로운 여러 다양한 약물들이 개발되기 시작하였다(Table 1).
   모든 기존 항정신병약물이 추체외로 부작용을 나타내는 것에 반해 일련의 새로운 약물들은 추체외로 부작용이 거의 없거나, 매우 약하다는 차별성으로 비정형적 ‘atypical’이라는 용어가 등장하게 되었으며, 아직까지 개념의 정의에 대한 논란이 많은 상태이다.

Atypical Neuroleptics의 개념

   대부분 전형적 항정신병약물들은 항정신병 효과를 나타내는 용량에서 추체외로 부작용(EPS)을 나타내기 때문에 임상적으로 효과적인 용량에서 추체외로 부작용이 약하거나 나타나지 않는 약물에 대한 관심이 높아지게 되었다.
   역사적으로 보면 도파민 수용체 길항제인 기존의 항정신병약물들은 쥐에서 항정신병 효과를 보일 때 강경증(catalepsy)을 일으켰다. 이러한 의미에서 강경증을 일으키는 물질을 신경이완제(neuroleptics)로 불렀다. 이 약물들은 인간에게서도 추체외로 부작용을 일으킨다. 초기에는 항정신병 약물을 사용할 때는 경험적으로 추체외로 부작용을 일으키는 용량까지 약물을 사용해야만 한다는 제안이 있었다. 이는 추체외로 부작용이 도파민 수용체 차단의 정도를 반영하는 것으로 양성증상의 완화에 필요하다고 보았기 때문이다.
   그러나 dibenzodiazepine계인 clozapine, phenothiazine계인 thioridazine, benzamide계인 sulpiride와 같은 약물들은 정신분열병 환자에서 항정신병 효과를 보일 때 추체외로 부작용을 덜 일으키고 쥐 실험에서도 약하게 강경증을 보인다는 것이 관찰된 이후 이들 약믈들을 비정형적 신경이완제, 혹은 비정형적 항정신병 약물로 소개되기 시작되었다. 이러한 개념은 Schmutz와 Picard9)에 의해 소개되었으나 그 이전에도 언급된 적은 있었다.
 
Clozapine이 비정형적인 항정신병약물의 원형으로 간주되었지만 실제 비정형적인 개념으로 디자인된 새로운 일부 약물들과는 임상적으로 다소 다른 효과를 나타낸다는 것을 주목해야 한다. 예를 들면 clozapine은 thioridazine이나 sulpiride보다 덜 추체외로 부작용을 일으킨다. Clozapine 단독으로 치료를 할 경우에도 다른 전형적인 약물에서 보이는 지연성 운동장애(tardive dyskinesia)를 보이지 않았다3)10). 그러나 thioridazine이나 sulpiride의 경우 다른 신경이완제에 비하여 덜하기는 하지만 지연성 운동장애, 근긴장곤란증, 정좌불능증을 일으킬 수 있다11). 또한 clozapine은 혈중 prolactin level을 증가시키지 않지만 risperidone과 같은 약물은 증가시킨다. 또한 clozapine은 치료저항성 정신분열병 환자에서 약물효과가 다른 비정형적 항정신병약물과 비교하여 보다 우수한 효과를 보이는 것 같다.
   Chlorpromazine, fluphenazine, haloperidol과 clozapine의 경우 운동기능의 차이는 질적인 차이에 의한 것인 반면 thioridazine과 sulpiride의 경우에는 단순히 양적인 차이로 볼 수 있다. ‘비정형적’이라는 것을 어느 정도의 양적인 차이가 있어야 하는지에 명확한 경계를 지울 수가 없다. 그러나 대체로 여러 학자들 사이에서는 ‘비정형적’에 대한 초기 개념인 항정신병 효과를 기대할 수 있는 용량에서 임상적으로 적은 추체외로 부작용을 일으킨다는 기존 개념으로 합의를 보고 있다. 그러나 thioridazine의 경우 추체외로 부작용 측면과 prolactin 분비에 관해 전형적인 항정신병 약물과 비교하여 볼 때에는 비정형적 약물로 간주되어진다. 그러나 비정형적 항정신병약믈의 정의를 지연성 운동장애를 일으키지 않고 prolactin 분비에 제한적인 영향을 미치는 것으로 한정한다면 thioridazine은 전형적인 항정신병약물에 포함되어야 할 것이다12).

Novel Antipsychotics

   1990년대 들어와서 국제적인 대형 제약회사들은 나름대로의 가설 하에서 양성 및 음성증상에 효과적이고 추체외로 부작용이 적을 것으로 기대되는 물질들을 개발하여 Phase II 혹은 Phase III 임상시험 중에 있다. 이미 1990년대 중반부터는 일부 새로운 약물들이 모든 시험과정과 안전성문제 검토가 끝나 구미를 비롯하여 전세계적으로 발매가 되고 있으며(Table 2), 1998년도 미국 제약협회 조사발표에 의하면 정신질환치료제로 임상시험중인 제품이 총 85품목이고 이중 정신분열병 관련 치료제는 15개가 진행 중인 것으로 알려지고 있다.
   새로운 약물 소개하는 제약회사들은 기존 약물에 비해 우수한 효과는 물론 부작용 면에서 현저히 안전하다는 것을 강조하고 있다. 비정형적 항정신병약물들은 대개 5-HT2와 D2에 높은 수용체 친화성(affinity)을 가지고 있어 이러한 수용체 특이성으로 인해 이들 약물은 serotonin-dopamine 길항제(이하 SDA)로 불리고 있다13).
  
새로운 약물로 주목받고 있는 risperidone과 olanzapine은 약물 발매후 임상사용이 급격히 증가되고 있다. 그외 sertindole, quetiapine, ziprasidone등도 일부국가에서 발매가 되고 있다. 이 약물들이 모두 SDA로 분류되기도 하지만13) 그러나 각 약물들은 고유의 수용체 친화성의 차이가 있어 논란의 여지가 많다.
   수용체에 대한 친화성 및 부작용에 따라 risperidone, sertindole, ziprasidone은 dopamine과, serotonin, 길항작용이 주된 약물이며 clozapine을 비롯하여 olanzapine, quetiapine은 이들 수용체 이외의 다른 다양한 수용체에도 길항작용을 하는 약물로 약리학적 특성에 따라 크게 두 군으로 나눌 수 있다(Table 3). 새로운 항정신병약물의 특성과 현황을 간략히 소개하면 다음과 같다.

Risperidone

   Risperidone은 대표적인 5-HT2와 D2수용체에 강력한 길항제로 benzisoxazole유도체이다. Risperidone의 생체이용률은 약 66%이고, 혈청 반감기는 2~10시간범위이다. 주된 대사물질인 9-hydroxy-risperidone은 약물학적으로 활성화되어 있고, 수용체에 대한 친화력이나 길항강도면에서 risperidone과 유사하며 반감기는 약 20시간 정도이다. 1993년 임상 도입후 안전성의 잇점으로 매우 빠르게 보급된 항정신병 약물이다. 1994년 미국 FDA 공인을 받았으며 현재 전세계적으로 발매가 되고 있다. 국내에서는 1996년부터 임상에 사용되고 있다.
   Risperidone은 여러 이중맹 임상연구에서 대부분 haloperidol과 비교 평가되었으며, 일일용량 2~20mg 범주에서 양성 및 음성증상에 대한 항정신병효과가 있음이 검증되었고, 일일용량 4~8mg에서 가장 효과적이라고 제안되고 있다14). 추체외로 증상에 대한 내구성은 haloperidol에 비해 risperidone이 훨씬 우수하였지만 이 효과는 risperidone과 haloperidol의 용량과 밀접한 관련이 있는 것 같다. 예를들어 risperidone 일일용량 16mg에서는 haloperidol 일일용량 10mg에 비해 추체외로 증상 빈도의 유의한 차이가 없었다.
   만성 정신분열병 환자를 대상으로 risperidone(평균용량 12mg/day)과 haloperidol(평균용량 10.3mg/day)을 12주간 투여후의 비교연구에서 risperidone군이 haloperidone군에 비해 다소 양성 및 음성증상의 효과는 우수하고 빠르게 나타남이 보고되었다. 추체외로 부작용은 두 집단 간의 유의한 차이는 없었지만 risperidone군이 haloperidole군 보다 항파킨슨약물이 10배정도로 적게 처방되었다15).
   현재까지 임상연구결과를 요약하면 기존 항정신병약물에 비해 정신분열증의 양성증상에대해서는 유사한 효과를 보이며, 음성증상에서는 보다 효과적인것 같다. 추체외로 부작용 유발 위험성이 훨씬 적으나 이는 용량에 의존적인 것 같다. 최근 장기투여와 관련하여 체중증가가 논란이 되고 있고, 일부 젊은 여성에서 무월경증도 보고되고 있다.

Olanzapine

   Lilly 제약회사에서 개발되어 1996년 미국 FDA 허가를 받은 후 급속히 유럽과 아시아 국가에서 발매가 신장되는 약물이다. 국내에서도 1998년 12월부터 임상사용이 가능해졌다. Apomorphine-induced catalepsy를 유발하지 않고 stereotype movement를 유발하지 않는 thienobenzodiazepines계열의 약물로서 약리학적으로 비정형적 약물특성을 보인다. Olanzapine은 반감기, 분포 용적 및 소실율 등의 약동학이 phenothiazine계통의 약물에 비해 상당히 일정하게 유지된다. 임상 효능 및 안전성 연구에 의하면 표준 용량 내에서는 그 변이가 5배 이내의 범위에 국한된다고 보고되었다. 이점에서 정신분열병 치료에서의 최소 효과 용량인(minimal effective dose)인 1일 10mg부터 곧바로 투여할 수 있으며, 다른 항정신병 약물에 비해 용량 조절의 필요성이 적다고 생각된다.
  
Olanzapine은 risperidone과 달리 5-HT2, D1, D2, D3, D4 및 α1, 무스카린성, H1 수용체에 대해 높은 친화도를 보이는 반면, α2 및 β 수용체에 대해서는 비교적 낮은 친화도를 나타낸다13). 또한 5-HT2A 수용체에 대한 친화도는 D2 수용체에 대한 친화도의 3배 가량 되며, D2 수용체에 비해 D4 수용체에 대한 작용이 더 크다고 보고 되고 있다. Olanzapine은 추체외로 부작용을 포함한 부작용면에서 risperidone과 유사한 것으로 보고되고 있으나 입마름이 많다. 아직 장기투여와 관련한 부작용 및 안전성에 관한 임상정보는 부족한 상태이다.

Sertindol, Quetiapine 및 Ziprasidone

   1996년부터 영국에서 시작하여 일부 유럽국가에서 임상사용이 허가된 Sertindol(SerdolectR)은 cardiac arrhythmia와 sudden death에 관한 임상 보고가 잇따르자 발매회사인 Lundbeck사는 1998년 12월부터 자체적으로 발매를 중단하였다. 향후 사용 가능성과 관련하여 안전성 검토를 시행하고 있다.
   Quetiapine(SerquelR)은 1997년부터 유럽에서 임상 사용이 가능해졌으며 미국에서는 최근 1998년 FDA 공인으로 처방이 시작되었다. Pfizer사가 개발한 ziprasidone은 현재 Phase-III로 심전도상 QT prolongation 문제가 제기되어 FDA 심사 과정이 예정보다 다소 늦어지고 있다.
   새로운 약물들이 임상에 적용되기 위해서 기존 항정신병약물에 비해 효과는 물론 현저히 안전하다는 것을 강조되어야만 하는 부담이 있다. 그러나 아직 임상 상용기간이 얼마되지 않아 PMS(Post-marketing Surveillance) 분석결과가 필요한 상태이다. 즉 보다 객관적인 판단을 위해서는 임상정보와 시간이 필요하다고 보아야 할 것이다.
   예를 들면 이미 remoxipride가 aplastic anemia로 인해 제품 발매가 철회되었고, 최근 sertindole인 경우도 EKG상 QT prolongation이 발견됨으로써 회사가 안전성에 대한 확실한 자료가 입증될때까지 발매를 중단할 수밖에 없다는 것은 PMS의 중요성을 일깨워 주는 것이라 하겠다.
   아직 risperidone이나 olanzapine과 같은 새로운 약물의 선택 지침에 관한 유용한 정보가 부족한 실정이다. 현재까지 임상시험결과들을 정리해 볼 때 두 약물 모두 정신분열병 치료에 유용한 broad-spectrum으로 사용되는 항정신병약물로 보아야 할 것이다. 만약 한가지 약물에 치료적 효과가 없다고 해서 다른 비정형적 약물도 바꾸어야 한다는 객관적인 근거는 없다. 또한 아직 약물 상호작용에 대한 정보도 부족한 상태이며, 치료저항성 환자군에서 clozapine만큼 도움이 된다는 보다 객관적인 연구결과도 아직 없다.
   향후 지속적으로 새로운 약물들의 약리학적 평가와 임상시험결과가 기대되며, 임상의들은 그 결과들을 추적해야 한다. 특히 새로운 약물의 약리학적 효과의 이해와 규명은 정신분열병의 또 다른 신경생화학적 가설을 가능케 할 것이며, 이와 관련하여 보다 기대되는 신약 개발이 가능하리라 본다.

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