정신분열병의 유전학

홍경수1 · 김용식2
성균관의대 정신과,1 서울의대 정신과2

교신저자:홍경수, 135-710 서울 강남구 일원동 50,  성균관대학교 의과대학 삼성서울병원 정신과
              전화:(02) 3410-3584, 전송:(02) 3410-0050, E-mail:kshong@smc.samsung.co.kr

서     론

   오랜 역학 연구를 통해 정신분열병의 발병에 유전적 요인이 작용함에 대해서는 이견이 없게 되었다. 그러나 이 병은 멘델의 모델에 맞는 단순한 유전 질환은 아닌 것 같다. 또한 원인 물질이나 병태생리도 규명되지 않았다.
   통계적 유전 분석법과 분자 생물학의 발달은 원인 물질이 규명되지 않은 질환이나 복합 유전질환에 작용하는 유전자 탐색에 도전하게 했고, Huntington병이나 Alzheimer병, 유방암 등에서 그 결실을 보고 있다. 정신분열병의 경우, 원인 유전자가 위치할 가능성이 높은 곳으로 몇몇 염색체 부위가 한동안 주목을 받아 왔으나, 아직까지 뚜렷한 성과는 없다. 진단 범위의 타당성이 충분히 확립되지 못한 점, 원인론적으로 단일 질환이 아닐 수 있다는 점, 그 동안 적용된 분석 방식이 주로 단일 유전자 질환에 합당한 것이었다는 점 등이 실패의 원인으로 지적되고 있다. 최근의 연구들은 복합 유전질환에 적합하도록 개선된 분석 방법들을 적용하고 있으며, 한 연구 내에서도 다양한 진단기준을 적용하고, 사례수를 최대한 늘리는 등으로 이를 해결하고자 노력하고 있다.
   앞으로 정신분열병 유전 연구의 전망은 과연 어떠할까? 향후 인간의 유전자 배치도는 더 빠른 속도로 메꿔져 갈 것이며, 분자 유전학적 실험 기법의 간소화는 한꺼번에 대량의 분석을 가능케 할 것이다. 또한 교통과 통신의 발달로 국제적인 데이터 공유와 협력 연구가 늘어나고 있다. 따라서 정신분열병 유전 연구의 미래를 낙관할 수도 있다. 반면, 이 병에 매우 적은 영향력을 가진 많은 수의 유전자들이 작용하고, 여러 가지 환경 요인, 그것도 개인별로 의미가 달리 작용하는 복잡한 환경 요인들이 유전적 요인과 상호작용을 하고 있다면 이를 밝혀내는 것은 요원할 것이라는 비관적 견해도 있다.
   본고에서 저자들은 정신분열병의 유전학을 역학적 유전 연구와 분자 생물학적 유전 연구로 나누어 기술하였다. 두 분야에서 각기 연구 방법의 기본 원리를 제시하였으며, 역학적 유전연구를 통해 시사되는 유전 인자의 작용 방식에 대해 살펴보고, 분자 유전학적 기법 도입 이후 지금까지 10여년 간의 연구 결과를 고찰하였다. 또한 근래에 개발된 몇몇 새로운 방법론과 이론을 소개하여 향후 연구 방향의 조망에 도움이 되고자 하였다.

역학적 유전 연구

   Kraepelin은 ‘dementia praecox’를 단일 질환으로 기술하면서 이미 이 병의 가족성(familial nature)을 언급하였다1). 역학적 유전연구는 정신분열병이 ‘가족적으로 발생하는 병인가?’, ‘가족적으로 발생한다면 이것은 유전 때문인가, 가족이 공유한 환경 때문인가?’, ‘원인 유전자가 있다면 이것이 정신분열병으로만 발현되는가, 다른 표현형으로도 발현되는가?’, ‘소인을 가지고 있는 경우 임상적 발병 이전에 나타나는 초기양상은 어떤 것인가?’, ‘유전방식은 어떠한가?’ 등의 질문에 대한 해답을 얻기 위한 연구이다.

1. 유전적 요소의 기여도(Quantification of genetic contribution)

1) 가계연구
   역학적 유전 연구의 출발은 가계연구(family study)이다. 가계연구는 환자의 친척에게서 같은 병이 나타나는 정도를 파악하고, 임상적으로 서로 다른 질환들의 가계내 동시발생(familial cosegregation)을 파악하는 연구이다. 유전 연구에서 가족 중 한 사람을 통해 가계 전체가 연구 대상에 들어오게 될 때, 이 사람을 ‘출발증례(proband)’라고 한다. ‘가계 위험도 연구(family risk study)’는 환자 출발증례들의 친척에서 나타나는 평생 발병 위험도(lifetime morbid risk:LMR)를 일반인구 혹은 정상인 출발증례(proband) 친척에서의 그것과 비교한다. 정신분열병은 사춘기 이후의 다양한 연령에서 발병하므로 평생 발병 위험도의 계산에 있어서 친척의 나이를 고려한 보정이 필요하다. 흔히 사용되고 있는 두가지 방법은 Weinberg 방정식과 생존분석법(survival analysis)이다. Weinberg 방정식은 다음과 같다2).

   평생발병위험도=                                                   발병한 친척의 수
   평생발병위험도=-------------------------------------------------
   평생발병위험도= 전체 친척의수-발병연령보다 어린 친척의 수-1/2(발병연령 범위 내에 속하는 친척의 수)

   생존분석법은 친척들 중 이 병의 발병연령을 plotting하여 이를 근거로 궁극적으로 발병하게 될 친척의 비율을 추정하는 방법이다3).
   Kraepelin 이후 지금까지 수십 편의 가계 위험도 연구가 있었다. 특히 1980년도 이후 보다 철저하게 고안된 연구방법-즉, 대조군으로 정상인 출발증례를 선정하고, 연구자가 조사 대상이 환자군의 친척인지 대조군의 친척인지 모르는 상태에서 진단을 하고, 모든 대상에 대해 직접 면접과 조작적 진단기준을 통해 진단내린-을 사용한 연구들의 결과를 보면, 정신분열병 환자의 일차친척(2촌 이내-부모, 형제자매, 자녀)은 약 1.4~6.5%의 LMR을 보이는데 비해 정상 대조군의 일차친척에서는 LMR이 0~1.1% 수준이었다4)5). 대부분의 연구에서 이들 두 군 사이에 유의한 차이를 보였고, 정신분열병 일차친척 대 정상대조군 일차친척의 LMR의 비는 연구별로 5.2~18.5배 정도였다4)5). 즉, 정신분열병은 높은 가족적 발병 경향을 보인다는 결론이다.
   특정 혈연관계에 있는 친척에서의 발병위험도(κR)를 일반인구에서의 발병위험도(κ)로 나눈 값을 ‘재현위험도(recurrence risk)’라고 한다. 즉, R이라는 형태의 친척(형제자매, 부모, 자녀, 이차친척 등)의 재현위험도 λR은 κR/κ으로 계산된다. 재현위험도가 높을수록 유전적 영향이 강하다고 볼 수 있는데, 형제간 재현위험도(ιS)의 경우, Huntington씨 병에서는 약 5000 정도이고, 인슐린의존성 당뇨병에서 15, 알쯔하이머병에서는 4~5 정도이다6). 정신분열병의 경우, 일반인구에서의 평생유병률을 1%로 보았을 때, 일란성 쌍생아, 일친척 및 이차친척(4촌 이내)의 재현위험도는 각각 λMZ=48, λ1=11, λ2=4.2 정도이다7)8). Table 1에 지금까지의 연구 결과를 통해 추정되는 주요 정신장애의 재현위험도를 제시하였다. 가계내 동시발생(cosegregation)을 살펴본 연구들에 의하면, 정신분열병과 분열정동장애(특히 우울형) 및 분열형 인격장애는 같은 가계 내에서 빈발하며, 양극성 정동장애, 불안장애, 알코올의존 등은 정신분열병 가계에서 의미있게 빈발하지 않는다고 한다9)10)11)12)13).

2) 쌍생아연구
  
가계연구 만으로는 질병의 가족적 경향이 유전적 요소에 의한 것인지 환경적 요소에 의한 것인지 알기 어렵다. 이 의문을 해결하기 위한 연구가 쌍생아연구(twin study)와 입양연구(adoption study)이다. 쌍생아연구는 쌍생아에 발병이 일치되는 정도를 보는 것이다. 일란성 쌍생아는 유전자를 100% 공유하고 있고, 이란성 쌍생아는 형제간과 마찬가지로 평균 50%의 유전자를 공유하고 있다. 이론적으로, 병의 원인으로 유전적 요소만 작용한다면 일란성 쌍생아와 이란성 쌍생아의 발병일치율(concordance rate)은 유전자 공유 정도에 비례해서 차이가 날 것이며, 환경적 요소만 작용한다면 일란성이든 이란성이든 환경적 요소의 공유 정도는 마찬가지이므로 비슷한 발병일치율을 기대할 수 있다. 그러나 엄밀한 의미에서 일란성 쌍생아는 이란성 쌍생아에 비해 더 동질적인 환경을 공유했을 가능성도 있다. 1990년대까지 수행되어온 주요 쌍생아 연구에 의하면, 일란성 쌍생아의 경우 평균적 40~60%의 발병일치율을, 이란성 쌍생아의 경우 10~15%의 발병일치율을 보이고 있다14)15). 이는 유전적 요소의 역할을 강하게 시사하는 결과로 해석된다. 한편, 일란성쌍생아에서 발병이 100% 일치되지 않는 것은 유전적 요소에 더하여 환경적 요소가 작용하기 때문일 수도 있고, 발병의 불일치를 보이는 일란성 쌍생아에서 나타나는 병은 정신분열병 유전자에 의한 것이 아니고 다른 원인에 의한 동일표현형(phenocopy)일 수도 있다16). 그런데 발병에 불일치를 보이는 일란성 쌍생아들의 자손을 추적해 보면, 발병한 쪽의 자손이나 발병하지 않은 쪽의 자손에서 비숫한 정도의 LMR를 보이고 있어, 발병하지 않은 쪽도 질병의 유전적 위험 요소는 보유하고 있을 가능성이 시사된다17)18).
   쌍생아연구에는 몇가지 불가피한 제한점이 있는데6), 우선, 충분한 통계적 검증력을 가질 수 있는 규모의 사례수 확보가 어렵다는 점이다. 또한 쌍생아 간에 발병 연령 차이가 많이 나서 연구기간 동안 불일치 판정을 받게되나 결국 나머지 한 쪽도 발병하는 경우가 있을 것이다. 따라서 대상군에 대한 장기 추적 조사가 필요하다. 발병이 일치하는 쌍생아가 더 주목받기 쉬우므로 연구대상에 더 많이 포함될 가능성도 고려해야 할 것이다.

3) 입양연구
  
입양연구도 가족적 경향이 유전의 영향인가 환경의 영향인가를 가리는데 중요한 정보를 준다. 입양아의 혈연친척(biological relatives)은 주로 유전적 요소를 공유한 관계이고, 입양후 친척(adoptive ralatives)은 환경적 요소만을 공유한 관계이다. 이 원리를 이용해서 유전 혹은 환경의 영향을 가리는 여러가지 구도의 연구-환자인 부모에서 태어난 입양아와 정상 부모에서 태어난 입양아의 비교, 환자인 입양아 및 정상인 입양아의 혈연친척과 입양후 친척의 비교, 정상 부모에서 태어나 환자인 부모에게로 입양된 입양아와 그 반대의 경우를 비교-가 가능하다. 입양연구는 이론은 명료하지만 현실적으로 수행이 어려워 별로 많지 않다.
   환자한테서 태어난 입양아와 정상인 부모에게서 태어난 입양아의 발병률을 비교하는 연구(affected biological parent design)로는, Heston19)이 미국과 카나다 입양아를 대상으로 한 연구, 덴마아크 입양연구 데이터를 DSM-III 기준을 사용하여 재분석한 Lowing등20)의 연구, Tienari등21)의 핀란드 입양연구가 있다. 이들은 모두 환자한테서 태어난 입양아에서 유의하게 높은 정신분열병 발병률을 보고했다. 그런데 Tienari등21)의 결과를 자세히 분석해 보면, 환자 자녀에서의 높은 발병률은 입양된 가정의 환경이 열악한 경우에 국한되는 경향이 나타난다.
   정상 부모에게서 나서 부모 중 한사람이 환자인 가정에 입양된 입양아를 조사한 결과(cross-fostering design), 정신분열 스펙트럼장애 발병률이 대조군에서와 유의한 차이가 없었다고 보고한 연구도 있다22).
   정신분열병 환자인 입양아와 정상 입양아를 대상으로 이들의 혈연친척 및 입양 후 친척에서의 발병률을 비교하는 연구(affected adoptee design)도 진행되었다. Kety등23)은 1960년대부터 덴마아크의 입양아를 대상으로 대규모 연구를 시작했다. 입양아 중 33명의 환자(만성 및 잠재성 정신분열병, 급성 정신분열 반응)와 34명의 정상 출발증례를 선정하여 이들의 친척(부모, 부모가 같은 형제, 부모 중 한 쪽만 같은 형제)을 조사했다. 이 연구는 조사 방법을 개선해 가면서 여러 차례 재분석하여 결과를 제시했다. 살아있는 친척의 90%를 직접 면접하여 조사한 결과24), 정신분열병 입양아의 혈연친척 173명 중 24명(13.9%)에서 정신분열병이 나타났고, 입양후 친척 74명 중에는 2명(2.7%)에서 병이 나타났다. 정상 입양아의 경우에는 혈연친척 174명 중 6명(3.4%)에서, 입양후 친척 91명중 5명(5.5%)에서 병이 나타났다. 즉, 정신분열병 입양아의 혈연친척에서 다른 친척군에 비해 유의하게 높은 발병률을 보였다. 이 연구에서 진단기준을 ‘정신분열 스펙트럼장애’로 넓혀서 분석한 경우에도, 그리고 이후에 DSM-III 진단기준을 적용하여 재분석한 경우25), 최근에 대상군을 덴마아크의 다른 지역에까지 확대하여 시행한 연구26) 등에서도 비슷한 결과가 나타났다. 덴마아크 입양연구는 유전이냐 환경이냐 하는 이분론적 사고의 토대에서 유전 쪽을 지지하는 강력한 증거로 알려져 왔다. 그러나 태어난 직후에 바로 양자로 가는 경우는 적다는 점과 감염 등 임신 중에 작용한 환경적 영향의 중요성을 고려할 때 이러한 해석도 완전하다고 볼 수는 없을 것이다.

2. 유전 전달방식(Mode of transmission)

  
발병에 유전적 요소가 주요한 역할을 한다고 할 때, 다음으로 생기는 의문은 어떤 방식으로 전달되는가 하는 것이다. ‘분결분석(segregation analysis)’은 발병에 하나의 주된 원인 유전자가 작용하고 있는지 여부와, 가계에서 나타나는 질병 분포가 어떤 전달방식에 가장 잘 맞는지를 분석하는 방법이며, 유전자 빈도(frequency)와 투과도(penetrance)도 추정할 수 있다6). 정신분열병은 낮은 출산력에도 불구하고 유병률 0.5~1.0%의 흔한 질병이라는 점, 일란성 쌍생아에서 일차친척, 이차친척으로 촌수가 멀어질수록 발병위험도가 감소하는데, 감소 정도가 유전자 공유 정도에 비해 훨씬 급격하다는 점27)(Fig. 1), 부모 모두 환자인 경우 발병위험도가 50% 정도(일란성 쌍생아의 발병일치도 수준)로 증가된다는 점 등으로 볼 때 불완전한 투과(penetrance)를 고려한다 하더라도 단일 유전자(monogenic) 유전방식에는 맞지 않는다28)29).
   멘델의 단일 유전자 유전방식에 맞지 않으나 역학 연구에서 유전적 요인의 기여도가 높게 추정되며, 비교적 높은 유병률을 보이는 병을 ‘복합 유전질환(complex genetic disorder)’이라고 한다. 이들은 다유전자(polygenic) 질환이거나 여러 유전자와 환경적 요인이 복합적으로 작용하고 이들의 효과를 합한 값이 역치를 넘어설 때 발병하는 복합요인-역치 모델(multifactorial-threshold model)(Fig. 2)의 질환으로 추정되며, 정신분열병, 정동장애, 알쯔하이머병, 당뇨병, 심혈관장애, 파킨슨병, 유방암 등이 여기에 속한다. 복합 유전질환에 작용하는 개개의 유전자를 ‘민감 유전자(susceptibility gene)’라고 하며, 단일 유전자 질환의 ‘원인 유전자(causative gene)’와는 구별하고 있다30). 한편, 하나의 원인 유전자가 있고, 이 유전자의 발현이 다른 유전자들의 상호작용에 의해 조절된다는 혼합모델(mixed model)이 주장되기도 하였는데, 실제 분석에서 이 모델과 복합요인-역치 모델을 구분해 내기는 쉽지않다16). 다유전자 혹은 복합요인 유전 질환에서 이환을 결정하는데 유전적 요소가 기여하는 정도를 ‘유전율(h2, heritability=[유전자의 가중효과(additive effects of many genes)]/[표현형 변이(phenotypic variance)])’이라고 하는데, 역학연구에서 추정되는 정신분열병의 유전율은 약 65~85 %정도이다31)32).
  
일반적으로 유전 전달방식에 대한 분석을 어렵게 하는 요인으로 발병 연령이 늦고 다양한 것, 동일 유전자에 의한 여러가지 표현형(phenotype)의 존재, 다른 원인으로 인한 동일표현형(phenocopy)의 존재, 원인 유전자의 비동질성(genetic heterogeneity) 등을 생각할 수 있는데16), 정신분열병의 경우 이런 가능성을 모두 배제할 수 없다. 원인 유전자가 비동질적인 대표적인 예로, Alzheimer병의 경우 1번, 14번, 21번 염색체에 위치한 유전자 이상이 모두 상염색체 우성 전달방식을 갖는 가족성 조기 발병형 Alzheimer병을 야기하며, 후기 발병형의 경우는 유전전달 방식도 다르고, 아직 관련된 유전자를 찾지 못하고 있다33).
   일차친척은 모두 출발증례와 평균적으로 유전자의 50%를 공유하고 있는 관계이다. 따라서 거의 같은 수준의 LMR를 보여야 할 것이다. 그런데 Gottesman과 Shields2)에 의하면, 정신분열병 환자의 일차친척 내에서도 환자의 부모에서는 약 5.6%, 형제자매에서는 약 10.1%, 자녀에서는 약 12.9%의 LMR를 보인다고 한다. 이러한 결과는 정신분열병 가계에서 아랫대로 갈수록 발병 연령이 빨라지고 증상도 심해진다고 하는 다른 연구 결과들과 함께 이 병의 유전에 ‘예기현상(anticipation)’이 작용할 가능성을 시사하고 있다34)35)36). Huntington병 등에서 예기현상을 설명해 줄 수 있는 분자 유전학적 기전이 밝혀지면서37) 이에 대한 관심이 높아졌고, 정신분열병 뿐 아니라 양극성 정동장애에서도 이러한 현상이 보고되었다38). 그러나 이러한 현상을 해석함에 있어서 연구에 포함되는 가계가 가족성 정신분열병 전체를 대표하지 못할 가능성(ascertainment bias)을 고려해야 한다6)39). 즉, 일찍 발병한 부모와 늦게 발병한 자녀가 동시에 연구대상에 포함되는 경우보다는 늦게 발병한 부모와 일찍 발병한 자녀가 동시에 연구대상에 포함될 가능성이 훨씬 높다. 또한 출발증례가 되는 자녀는 병의 정도가 심해서 일찍부터 치료 대상이 된 경우가 많으며, 병이 심한 환자는 결혼 및 출산의 기회 자체가 낮아진다(reproductive fitness effect). 또한 환자는 비슷한 문제가 있는 사람과 결혼할 확률이 높을 수 있는데(assortive mating), 이는 아랫대에서 원인 유전자의 동형접합(homozygotization) 확률을 증가시켜 더 심한 병을 야기시킬 수 있다. 예기현상에 이어 최근에는 한 연구에서 어머니가 정신분열병인 환자 자녀에서 아버지가 정신분열병인 환자의 자녀에 비해 더 높은 발병율을 보인다는 보고가 있어40), 부모 중 어느 쪽에서 내려오느냐에 따라 유전자 발현율이 달라지는 ‘유전적 날인(genetic imprinting)’이나 어머니로부터만 내려오는 ‘사립체 유전(mitochondrial inheritance)’의 가능성도 고려되고 있다35).

3. 유전-환경의 상호작용(Gene-environment interaction)

  
역학 연구 결과는 유전적 요소가 정신분열병의 원인에 주된 역할을 함을 시사하지만, 마찬가지로 여러 면에서 환경적 요소의 역할을 배제하기 어려운 결과를 나타내고 있다. 근래에는 유전이냐 환경이냐 하는 이분론적인 생각이나, 유전과 환경의 상호 독립적인 부가 효과를 넘어서는 유전-환경의 상호작용 방식이 거론되고 있다32)41)42)43). 유전과 환경의 상호작용은 근래에 시행된 Tienari등21)의 입양연구에서 강력히 시사되고 있다. 즉, 환자 자녀인 입양아에서 정상인 자녀인 입양아에 비해 정신분열병 발병위험도가 유의하게 높으나, 이러한 차이는 입양된 가정의 환경이 열악한 경우에 국한되는 경향을 보였다. 이 연구에서는 환경적 요소 중 가족의 의사소통, 감정이입(empathy), 부모-자녀 간의 갈등, 가족의 현실검증능력 등이 중요한 요소로 부각되었다. 실제로 그동안의 연구에서 환경적 요인으로 주목되어 온 산과적 합병증, 약물남용, 태중의 바이러스 감염, 사회적 부적응 등은 대개 발병에 대한 예측력이 높지 못했던 것이 사실이다32).
   유전과 환경의 상호작용 방식으로는 다음의 경우를 추정해 볼 수 있다43). 우선, 단순한 유전-환경 상호작용 관계로, 특정 환경 하에서만 유전자의 효과가 발현되는 경우가 있을 수 있다. 이보다 더 나아가 유전과 환경의 상관성(gene-environment correlations)도 생각해 볼 수 있다. 즉, 유전적 요인이 어떤 환경에 노출될 것인가에 영향을 미칠 수 있고, 유전적 요인이 환경적 요인에 대한 감수성을 조절할 수 있다. 예를 들면, 유전적으로 결정된 아이의 독특한 행동이 주위 사람들에게 부정적인 반응을 불러일으킬 수 있으며, 유전적으로 결정된 성격 특성에 의해 특정 환경을 선호하게 될 수 있다. 또한 똑같은 환경적 요소에 노출이 되어도 이에 더 민감하게 영향을 받는 사람이 유전적으로 결정되어 있을 수 있다.

4. 표현형(Phenotype)


  
정신분열병과 같이 기술적(descriptive) 진단기준으로 정의되는 질환의 유전 연구에서는 표현형(phenotype)의 범위를 어떻게 잡을지가 중요한 관심사이다. 가장 좁은 범위의 기준은 정신분열병과 분열정동장애 우울형 만을 포함시키며, 중간 범위는 좁은 범위에 더 하여 정신분열형 장애, 비정형 정신병 등의 비정동성 정신병들도 포함시킨다. 넓은 범위로는 분열형 혹은 편집성 인격장애까지도 포함한 정신분열 스펙트럼 장애를 대상으로 한다44). 가계연구에 의하면 환자의 가계에서 스펙트럼 장애나 사고, 감정 표현, 사회적응 등에 있어서의 여러가지 정신병리가 나타난다고 한다24)45). 따라서 이들도 정신분열병과 동일한 유전적 소인의 결과로 추정할 수 있다. 그러나 이러한 유사 장애들은 가계 내의 환경적 요소나, 위에서 언급한 바 있는 ‘환자가 비슷한 문제가 있는 사람과 결혼하는 경향(assortive mating)’의 결과일 수 있다. 그리고 이들을 유전 연구 분석에 모두 포함시킬 경우 대상 질환이 원인론적으로 더욱 이질적이 될 우려가 있다44).
  
정신분열병의 유전적 소인과 관련된 생물학적 표지자(biological marker)를 찾기 위한 노력도 계속되고 있는데, 뇌의 구조적 이상46), 연성 안구추척운동(smooth persuit eye movement) 장애47), 정보처리 기능 장애48)49) 등이 거론되어 왔다. 최근 정신분열병 가계를 대상으로 한 연구에서 신경생리적 결함 및 안구추적운동 장애가 특정 유전자 부위와 연관되어 있다는 보고가 있었는데, 두 연구에서 모두 임상적 표현형도 같이 분석하는 다변량 방법(multivariate methods)을 적용하지는 못했다50)51).
   망상이나 환청, 비구조화된 행동, 사회적 위축 등 정신분열병의 임상 증상은 유전적으로 결정되는 핵심적 결함(core deficit)이 아니라 핵심적 결함으로 인해 나타나는 보상현상이나 만성화의 결과일 수 있으며, 항정신병 약물의 작용에 의해 영향을 받고있다. 그렇다면 이들은 정신분열병의 진정한 표지자가 될 수 없을지도 모른다. 정신분열병의 보다 핵심적 결함을 찾게 된다면 역학적 유전 연구에 전기가 마련될 수 있을 것이다. 그런데 이런 핵심적 결함은 임상증상이 나타나기 이전에 나타날 것으로 추정되며 이것을 찾기 위해서는 단면적(cross-sectional)연구나 후향적연구(retrospective study)가 아닌 전향적 연구(prospective study)가 필요하다. 이러한 요청에서 등장한 것이 정신분열병 고위험군에 대한 추적연구이다. 이는 정신분열병 환자의 자녀들을 태어날 때부터 발병 연령에 이르기까지 추적 조사 하는 것으로 발병에 미치는 구체적 환경인자를 탐색하는 데에도 유리하다. 그러나 정신분열병 정도의 유병률을 보이는 질환에 대해 이러한 연구를 수행하기 위해서는 매우 많은 대상군이 필요하여 수행에 어려움이 있다. 25년간의 추적 연구로 진행된 뉴욕시 고위험군 연구 결과, 고위험군에서 일반인구에 비해 유의하게 높은 정신분열병 발병률을 보인다고 한다52). 또한 몇몇 연구에서 이후의 정신분열병 발병과 관련이 있는 소아 청소년기 이상으로 연성 안구운동 장애, 주의력 장애, 정서 및 행동장애, 사회 적응상의 결함 등이 보고되었다53)54)55).
   표현형 문제를 해결하기 위한 한 가지 방법으로, 정신분열병이라는 범주형 진단이 아니라 소위 ‘정신분열 지수(schizotypy score)’라고 하는 양적인 소질(quantitative trait)을 표현형으로 보는 방법도 거론되고 있는데28)56), 이에 대해서는 뒤에 다시 언급될 것이다.

분자생물학적 유전 연구

  
발병에 관여하는 단백질 산물을 모르는 상태에서 여러 가지 표지 유전자(genetic marker)를 이용하여 원인 유전자의 대략적인 위치를 짐작하는 방법을 과거에는 ‘reverse genetics’라고 불러왔으며, 근래에는 ‘positional cloning’이라는 용어를 많이 사용한다43)56). 대표적인 방법이 연관분석(linkage analysis)과 연합연구(association study)이다. 표지 유전자는 염색체상의 위치(유전자좌)가 알려진 유전자로서 단순한 전달방식을 가져야 하며, 동일 위치에 두 가지 이상의 유전자형(genotype) 즉, 대립유전자(alleles)가 나타나는 다형성 부위(polymorphic site)여야 한다57). 다형성(polymorphism)이라고 하려면, 각 대립유전자가 일반인구에서 1% 이상의 빈도로 나타나야 하며, 그 이하로 나타날 경우는 돌연변이(mutation)에 해당한다57). Positional cloning에서 표지 유전자로 사용되기에는 대립유전자의 종류가 다양할수록 유리하다. 과거부터 잘 알려진 표현형 다형성으로는 혈액형과 각종 효소 및 단백질의 다형성이 있는데, 근래 분자생물학의 발달에 힘입어 기능을 알지 못하는 ‘DNA 다형성(DNA polymorphism)’이 많이 발견되어 전 염색체에 걸쳐 5~10cM 간격으로 다형성 표지자를 이용할 수 있게 되었다. 그 대표적인 것이 ‘제한효소분절길이 다형성(RFLP:restriction fragment length polymorphism) 표지자’와 ‘VNTR(variable number of tandem repeat) 표지자’ 혹은 ‘미세위성(microsatellite or short tandem repeats) 표지자’이다. RFLP 표지자에서는 유전자형의 차이가 주로 단일 염기 차이인데, 제한효소를 작용시켜 분절되는 양상의 차이로서 개인별 유전자형을 구분해 낸다. VNTR이나 미세위성 표지자는 특정 부위에 각기 14~100개의 염기서열 혹은 2~4개의 염기서열이 반복적으로 나타나는 것이다. 유전자형을 알아내는 분자생물학적 기법으로는 탐침자를 사용한 Southern Blot을 이용하거나 중합효소연쇄반응 을 이용하여 간단하게 분석하기도 한다57)58).

1. 연관분석(Linkage analysis)

   연관분석은 멘델의 제 2 법칙-‘염색체상에서 서로 다른 유전자좌를 갖는 형질들은 독립적으로 유전된다’-에 위배되는 유전자간 연관(linkage) 현상을 응용한 것이다. 서로 다른 염색체상에 위치하는 유전자는 확실히 독립적으로 유전되고, 같은 염색체에 위치하는 유전자도 감수분열시 일어나는 유전자 교환(crossingover)에 의해 분리되면 독립적으로 유전되므로 멘델의 제 2 법칙이 성립하게 된다. 그러나 두 유전자가 염색체 상에 아주 가까이 위치해 있다면, 감수분열시 이들 사이에서 유전자 교환에 의한 재결합(recombination)이 일어날 확률이 떨어지며 이들 두 유전자의 특정 대립유전자(alleles)는 함께 유전될 것이다. 이런 경우 두 유전자는 연관(linkage)되어 있다고 한다. 가계 내에서 환자인 부모가 병의 원인 유전자를 자녀에게 물려줄 때 이 유전자와 가까운 위치에 있는 대립유전자들을 함께 물려줄 것이다. 이미 유전자좌가 알려진 표지 유전자를 사용하여 이것이 가계 내에서 질병(질병의 원인 유전자)과 연관되어 전해지고 있는지를 분석함으로써 질병 원인 유전자의 위치를 찾아내는 것이 연관분석이다. 연관분석에는 모수적 방법과 비모수적 방법이 있다.

1) 모수적 방법(parametric method):가계도법(family pedigree method)

   이 방법은 유전자 전달방식을 알아야 하고 이에 의존하는 분석이 이루어지므로 모수적 방법이라고 한다. 전달방식 뿐 아니라 원인 유전자와 표지 유전자의 빈도, 투과도 등의 변수도 정해져 있어야 한다. 여러 명의 환자가 있는 가계를 대상으로, 두 유전자 부위(질병 및 표지 유전자) 사이에 연관이 없음을 가정했을 때 대상 가계의 분포양상(질병 및 표지 유전자의 분포)을 보일 가능성을 광범위한 재결합률(recombination fraction)의 연관을 가정했을 때 대상 가계의 분포양상을 보일 가능성과 비교하는 것이다. 연관의 지표가 되는 lod 값의 산출 방법은 다음과 같다59).

   θ:재결합률 recombination fraction(θ=0.5:no linkage, θ=0:tightly linked)
   L:likelyhood
   R:두 유전자 사이에 재결합이 일어난 가족 구성원 수
   NR:두 유전자 사이에 재결합이 일어나지 않은 가족 구성원 수
   z(χ):lod 값 함수

   z(χ)=log10    L(pedigree given θ=χ) =  log10     θR(1-θ)NR
   z(χ)=log10 --------------- =log10 ---------
   z(χ)=log10  L(pedigree given θ=0.5)   =log10 (0.5)R(0.5)NR

   θ값을 0부터 0.5 사이에 움직이면서 lod 값을 계산해 내며, 각 가계에서의 lod 값을 합한 값이 해당 θ에서의 전체 lod 값이 된다. Lod 최대값(lodmax)부터 lodmax-1 사이의 θ 범위를 신뢰구간으로 한다. 대개 단순한 멘델형 유전질환에서는 전체 lod 값이 3이상일 때 해당 θ범위에서 의미있는 연관이 있다고 보며, -2 이하일 때는 연관 가능성이 배제된다. 실제 분석에서는 LINKAGE 등의 통계 프로그램을 이용하며, 보다 정확한 연관 정보를 얻고 원인 유전자의 위치를 좀더 자세히 추정하기 위해 두 유전자 분석을 haplotype 분석으로 확대시킨 ‘복수 연관분석(multipoint linkage analysis)’도 시행되고 있다30).
  
모수적 방법은 통계적 검증력이 강하지만 정신분열병과 같이 멘델형의 전달방식을 따르지 않는 복합 유전질환에 적용하기에는 부적합하다. 그러나 이 병을 일으키는 유전적 소인이 비동질적이며, 일부 가계에서는 주된 원인 유전자가 존재하고 유전 전달방식도 추정할 수 있다면, 모수적 방법을 적용할 수도 있다28). 정신분열병 가계를 대상으로 한 연관분석은 그동안 재현되지 않는 결과들 즉, 위양성(false positive)으로 추정되는 결과들을 많이 내어 왔다4)28). Lander와 Kruglyak60)은 복합 유전질환에 연관분석을 적용할 때 여러가지 표지 유전자를 사용하고, 여러 진단범위와 유전방식을 모두 적용하여 검증하게 되는데, 이 경우 lod 값 3을 기준으로 연관을 판정하면 위양성의 확률이 높아진다고 지적했다. 따라서 복합 유전질환의 연관분석에 적합한 다음과 같은 기준을 제시했다. 단일 연구에서 ‘연관이 시사(suggestive)’되기 위해서는 lod 값이 1.86 이상(p=1.70×10-3), ‘유의한 연관’이 되기 위해서는 3.30 이상(p=4.88×10-5), ‘매우 유의한 연관’이 되려면 5.10 이상(p=6.37×10-7)이 되어야 한다. 특정 부위에 ‘연관이 있다’고 결론 내리기 위해서는 한 연구에서 ‘유의한 연관’ 혹은 ‘매우 유의한 연관’이 제시된 후 독립적인 다른 연구에서 결과가 재현되어야 한다. 근래 복합 유전질환에는 대개 이 기준이 적용되고 있다.
   연관분석에서는 또한 모든 대상 가계에 작용하는 원인 유전자가 동일한지 여부가 매우 중요한 문제이다. 실제로 많은 연구가 원인 유전자 동질성(locus homogeneity)을 가정하고 있는데, 연구 대상 가계 중 50%에서만 정신분열병 원인 유전자가 표지 유전자와 연관되어 있을 경우(동질성 계수 α=0.5), 100% 동질성이 성립하는 경우에 비해 연관을 증명하기 위해서는 4~5배의 대상 가계가 필요하다고 한다4).

2) 비모수적 방법(nonparametric method):이환 형제쌍법(affected sib-pair method)과 이환 친척 쌍법(affected relative pair method)

  
이환 형제쌍법(affected sib-pair method)과 이환 친척쌍법(affected relative pair method)은 유전자 전달방식과 무관하게 분석 가능한 비모수적 연관분석이다. 이환 형제쌍법은 동시에 이환된 형제들 간에 표지 유전자의 특정 대립유전자를 ‘공유(IBD:identity by descent)’하는 정도가 확률적으로 기대되는 수준 보다 유의하게 높은 지를 검증하는 방법이며, 이환 친척쌍법은 같은 원리를 일반 친척간에 적용한 것이다44)59). 비모수적 방법은 복합 유전질환에 적용하기에 적절한 방법이긴 하나 모수적 방법에 비해 통계적 검증력이 매우 약해서 정신분열병의 경우 분석을 위해서는 수백 쌍의 이환 형제쌍이 필요하다32)61).

2. 연합연구(Association study)

  
연합연구는 특정 인구집단에서 병의 원인 유전자가 한 선조로부터 후손으로 내려갈 때, 인근의 대립유전자들도 연관되어 내려가는 원리를 이용한 것이다. 자손 대대로 지속적인 연관을 유지하여 유의한 결과가 나오려면 질병의 원인 유전자와 표지 유전자가 연관분석에서 보다 훨씬 가깝게(100여배) 위치해야 하며, 대상 인구집단이 다른 인구의 유입 및 혼합이 없이 격리된 집단일수록 유리하다29)56). 질병과 표지 유전자 사이에 유의한 연합이 있다는 것은, 병의 원인 유전자와 표지 유전자가 매우 가까이 위치하고 있다는 의미(연관 불균형:linkage disequili-brium)일 수도 있지만, 표지 유전자가 발병에 기여하는 다른 유전자와 상호작용 하거나, 혹은 특정 대립유전자 자체가 발병에 기여하는 것일 수(true biological association)도 있다32). 연합연구는 여러 명의 환자를 포함한 가계를 구해야 하는 어려움이 없고, 각기 작은 영향력을 가진 유전자들이 복합적으로 작용하는 다유전자 질환이나 복합 유전질환에 적용하기에 적절한 비모수적 방법이지만, 의미있는 결과가 나오려면 두 유전자 사이의 거리가 매우 가까워야 하므로 유력한 후보 유전자(candidate gene)를 정해서 표지 유전자로 삼거나 연관분석을 통해 어느 정도 가능성이 있는 부위에서 위치를 좁히는데 이용하는 것이 바람직하다56)62).
   연합연구의 대표적인 방법은 환자군과 대조군 간에 특정 대립유전자의 발현 빈도를 비교하여 유의한 차이가 있는지 검증하는(case-control study) 것인데, 이 방법에서는 환자군과 대조군의 인종 구성이 균일하지 않음으로써 위양성의 결과가 나타나는 ‘층형성(stratification) 효과’를 주의해야 한다28)56). 이를 극복하기 위해 고안된 방법이 ‘TDT(transmission disequilibrium test)’인데, 가계 내에서 이형접합성(heterozygous) 부모로부터 환자인 자녀에게로 표지 유전자의 특정 대립유전자가 전달되는 정도가 확률적으로 기대되는 수준 보다 유의하게 높은지 여부를 분석하는 방법이다29)32).
   만일 어떤 유전자가 일부 환자군에서만 원인 유전자로 작용한다든지, 발병과정에서 병상을 조절하는 역할만 할 경우(modifying gene), 전체 환자군과 대조군의 연합연구에서는 의미있는 결과를 보기 힘들다. 따라서 전체 환자군을 가족력 유무, 증상, 치료반응 등 여러 가지 임상변인에 따라 소그룹으로 나눈 후에 관련분석을 해보는 것이 필요하다28).

3. 예기현상(Anticipation)의 생물학적 기전

  
연관분석을 통해 Huntington병의 원인 유전자가 발견되면서 예기현상을 설명해 줄 수 있는 분자 유전학적 기전이 밝혀졌다37). 4번 염색체에 위치한 원인 유전자의 삼염기(CAG) 반복서열의 반복 횟수가 30회 이하인 경우에는 정상으로 발현되고, 40회 이상인 경우에는 환자가 되며, 반복 횟수와 병의 중증도가 비례한다. 반복 횟수가 30~39회 사이인 경우는 자신은 발병하지 않으나 감수분열시 반복 횟수를 증폭시켜 다음 대에서 발병시키는 역할을 한다. 또한 반복 횟수가 많을수록 감수분열시 불안정하여 더 많이 증폭시키게 되며, 따라서 다음 대에는 병이 더 심해지고 발병 연령도 빨라진다. 이러한 현상은 Huntington병 뿐 아니라 fragile-X증후군, spino-cerebellar ataxia, myotonic dystrophy등 여러 질환에서 발견되었다63).
   역학적 유전연구의 일부에서 예기현상이 시사되고 있는 정신분열병에서도 삼염기 반복서열이 비정상적으로 증가되어 있는지 여부에 관심이 기울여지고 있으며64)65), 최근 염색체상 위치에 무관하게(표지 유전자를 사용하지 않고) 전체 유전자 중에서 삼염기 반복서열의 병적 증가를 찾아내는 ‘repeat expansion detection(RED)’ 방법이 개발되어 정신분열병에 적용되었다66)67).

4. 연구 결과

   연관분석이나 관련연구에서 표지 유전자를 선택하는 방법에는 두가지가 있는데, 하나는 이 병의 발병 과정에 관계할 것으로 추정되는 물질의 유전자, 즉 ‘후보 유전자(candidate gene)’를 사용하는 방법이고, 다른 하나는 염색체상 일정 간격으로 위치한 비특정 표지 유전자들을 체계적으로 사용하여 원인 유전자의 위치를 짐작하는 방법(genome scanning) 이다.

1) 후보 유전자 방법
  
도파민 가설에 근거하여 D1-D5도파민 수용체 유전자가 후보 유전자로 등장하는 것은 당연하다(D1:5q35.1, D2:11q22.5, D3:3q13.3, D4:11p15.5, D5:4p15.2). Sommer등68)은 D4수용체 유전자의 반복 염기서열 4/4 동형접합체가 대조군에 비해 정신분열병에 더 많다고 보고하였으나, Daniels등69)은 이 결과를 재현하지 못했다. 몇몇 연구들을 통해서 D170) 및 D2 수용체 유전자71)72)와 정신분열병의 연관(linkage)도 배제되었다. D1-D5 도파민 수용체 유전자 및 도파민 운반체(transporter) 유전자가 모두 정신분열병과 연관이 없다는 연구 결과도 있었다73)74). 즉, 유전 연구에서는 도파민 가설을 지지하는 결과가 아직은 없는 것 같다. 그러나 D3 수용체 유전자에 관해서는 좀 더 주목해 볼 필요가 있다.
  
D3 수용체 유전자의 Bal1 다형성 동형접합체가 정신분열병과 연합(association)되어 있다는 보고가 있다75)76). 이후 이들 결과를 부정한 연구도 있었으나77)78), 정신분열병 전체와는 연합이 없더라도 항정신병약물에 좋은 반응을 보이는 군에서79), 혹은 가족력이 있는 군에서76) 동형접합체가 증가되어 있다는 주장이 있다. 최근 TDT에서도 가족성 정신분열병과 Bal1 다형성 동형접합체의 연합을 보고했다80). 그러나 연관분석에서는 D3 수용체 유전자와 정신분열병의 연관이 입증되지 못했다74)81).
   세로토닌계에서는 5-HT2a 수용체 유전자의 T102C 다형성과 정신분열병의 연관이 환자 및 대조군 인구집단을 대상으로 한 연합연구 및 TDT에서 모두 보고되어82)83) 추시가 기대된다. 기타 GABA 수용체 유전자, corticosteroid 수용체 유전자, tyrosine hydroxylase 유전자 등이 관심을 받았으나 주목할 만한 결과는 없다84). Nanko등85)은 ‘신경계 발달장애 가설’에 입각한 후보 유전자인 neurotrophin-3 유전자를 사용한 연합연구에서 A3 대립유전자와 정신분열병의 유의한 연합을 보고한 바 있다.

2) Genome scanning
  
지금까지 정신분열병과의 연관(linkage)이 가장 강력하게 시사된 염색체 부위는 6p24-22이다. Wang등86)이 186개 아일랜드 가계를 분석하여 lod 최대값 3.9를 보고하였고(D6S260표지자), 같은 집단에 79개 가계를 추가한 Straub등87)의 분석에서는 lod 최대값이 3.5로 다소 감소했다(D6S296 표지자). 이들과는 완전히 다른 인구집단을 대상으로 한 연구에서도 lod 최대값 2.2(D6S285표지자)가 제시되었다88). 전세계적으로 14개 그룹이 연합하여 시행한 687개 형제쌍 분석(ASP:affected sib-pair analysis)에서는 D6S470 표지 유전자에서 lod 최대값 2.4로 역시 연관이 시사되었다89). 그러나 이들 표지자가 위치한 부위는 6번 염색체 단완(short arm)의 상당히 넓은 영역을 차지하고 있으며, 이 부위에서 연관을 지지하지 않는 결과들도 잇따라 나왔다90)91)92)93).
   8번 염색체 8p22-21도 두 개 그룹의 가계분석 결과 연관이 시사되었고94)95), 429가계를 대상으로 한 대규모 분석에서 역시 연관이 시사되었다89). 그러나 역시 이 부위도 연관을 부정한 연구가 있었다96).
  
22번 염색체 장완(long arm)의 경우는, Pulver등97)이 39개 가계를 대상으로 410개의 표지 유전자를 사용한 genome scanning에서 22q13에 위치한 IL2RB 유전자와의 연관 가능성을 시사하였으며(lod 최대값=2.9), 57가계로 확대한 분석에서는 22q11의 CRYB2 유전자와의 lod 최대값이 1.02가 나왔다98). 또한 D22S276 표지자에서 lod 최대값 2.09를 보고한 연구가 있으며99), 22q12의 D22S283 및 D22S278를 표지 유전자로 한 TDT에서도 이들을 지지하는 결 과가 보고되었다100)101). 그러나 이들 결과를 지지하지 않는 추시 결과도 역시 보고되었다102)103). 그런데 22q11부위 염색체 결손은 태생기 신경세포의 발달 이상에 기인하는 것으로 알려진 velo-cardiofacial syndrome(VCFS:DiGeorge syndrome)에서 나타난다는 점을 주목할 만하다. VCFS 아동 중 약 29%에서 사춘기나 성인기에 정신분열병 혹은 분열정동장애가 발병한다는 보고가 있었으며104), 또한 조기 발병형 정신분열병에서 VCFS이 동반되지는 않았지만 22q11 염색체 결손이 나타난 예들이 보고되기도 하였다105).
   그 외에 몇몇 부위에서 추시해 볼 만한 결과들이 보고된 바 있다. 정신분열병에서 최초로 연관이 사사된 염색체 부위는 5q11-13였으나106)107), 이후 연구에서 재현되지 못했다108). Straub등109)과 Schwab등110)은 5q21-31 부위와의 연관을 시사했는데, 연관이 없다는 결과도 역시 보고된 바 있다96). 6q 부위도 2개의 독립 집단에서 연관이 시사된 바 있다111).
   지금까지의 연구에서 가장 주목할 만한 염색체 부위는 6p24-22, 8p22-21 그리고 22q11-13이다. 그러나 이들 모두 연관을 확정짓기 위한 Lander와 Kruglyak60)의 기준을 만족시키지 못하고 있으며, 연관을 부정하는 결과들도 있다는 점에서 뭐라 결론 내리기 힘들다. 즉, 연관을 시사하는 연구 결과들이 위양성일 가능성도 있고, 실제로 이들 부위에 민감 유전자(susceptibility genes)가 존재하지만 이들이 미치는 효과가 매우 미미하여 더 많은 가계를 대상으로 분석하여야 확실한 결과가 나올 수도 있다. 또한 전체 정신분열병이 아닌 일부 가계에서만 이들 부위에 민감 유전자가 존재할 가능성도 배제할 수 없다32).
   정신분열병과 같은 복합 유전질환에서 중등도 혹은 경도의 영향력을 가진 민감 유전자들을 찾아내기 위해서는 방대한 대상군이 필요하며, 따라서 특정 그룹의 단독 연구 보다는 대규모 공동 연구가 진행되어야 할 것이다. 현재 영국 및 프랑스를 중심으로 한 유럽 그룹과 NIMH 주도의 미국 그룹에서 대규모의 데이터 베이스가 구축되고 있다(http://www-grb.nimh.nih.gov/gi.html).
  
NIMH 주도로 구성된 Millennium Schizophrenia Consortium은 미국 내에서 환자 형제쌍을 포함한 92개 핵가족의 244명을 대상으로 평균 10cM 간격의 459부위 표지 유전자를 사용하여 genome scanning을 시행하였다. 아프리카계 미국인을 대상으로 한 형제쌍 분석에서 Lander와 Kruglyak60)의 기준에 맞는 유의한 연관을 보인 부위는 없었으나, 몇몇 부위에서 연관에 합당한 결과를 보였다(6q16-24, 8pter-8q12, 9q32-34, 15p13-12(p=0.01-0.05)112). 유럽계 미국인의 경우 역시 Lander와 Kruglyak60)의 기준에 맞는 유의한 연관을 보인 부위는 없었으며, 10번 염색체 단완에 위치한 두 개의 인근 표지 유전자에서 연관이 시사되었다(D10S1423:p=0.0004, D10S582:p=0.0006)113).

향후 연구의 방향

   정신분열병의 유전 연구는 향후 통계적 유전학의 발달에 힘입어 복합 유전질환에 적용하기 알맞는 보다 강력한 분석 방법이 개발되고, 분자생물학의 발달에 힘입어 보다 자세한 유전자 배치도가 완성되고 유전자형 탐색 방법이 간소화 됨으로써 한층 발전하게 될 것이다. 더욱이 전세계적인 데이터 베이스의 구축이 활발해 짐으로써 보다 방대한 대상군을 얻는 일도 점차 쉬워질 것이다. 그러나 이러한 발전에도 불구하고 다음과 같은 난제의 해결이 필수적이며, 이를 위해서는 다차원적인 가설의 수립과 사고의 전환이 요구된다.
   첫째, 표현형(phenotype)의 타당성 문제이다. 역학 연구들은 유전학적으로 가장 타당한 정신분열병 진단기준이 DSM의 기준이 아닐수 있음을 시사해 왔다. 분열정동장애, 정신분열형 장애, 비정형 정신병, 망상장애 등을 포함하거나, 넓게는 분열형 인격장애, 편집성 인경장애 등 정신분열병 스펙트럼장애를 포함시키는 것이 더 타당한 표현형이 될 수 있다. 또한 임상적 진단 대신 생물학적 표지자로서 표현형을 삼을 수도 있다. 현재로서는 진단의 범위를 다단계로 설정하여 이를 모두 적용하면서, 다른 분야 연구 결과를 토대로 생물학적 표지자도 적용해 보는 것이 최선일 것이다28). 표현형의 타당성 문제를 해결하기 위한 한 가지 시도로서 ‘정신분열 지수(schizotypy score)’라는 표현형을 상정할 수도 있다. 이는 연속 변수로서 임상 진단과 같은 범주형 표현형이 아니라 양적인 소질(quantitative trait)이다. 이 값은 이론적으로 일반 인구집단 내에서 정상분포를 한다. 이러한 양적 소질은 대개 각기 작은 영향력을 갖는 다수의 유전자들에 의해 결정되는데, 양적 소질을 결정하는 유전자 부위를 찾는 연관분석 및 관련연구 방법들이 개발되고 있다28)56). 정신과 영역에서는 읽기장애(reading disability)에 이미 적용된 바 있다114).
  
둘째, 발병 요인으로 작용하는 환경적 요소에 대한 적절한 측정과 유전-환경 상호작용의 기전에 관한 올바른 가설이 필요하다. 발병에 작용하는 환경 요인은, 산과적 합병증이나 태중의 바이러스 감염, 물질 남용 등과 같이 여러 환자에게 공통되게 작용하는 특정한 요인이 아니라, 개인별로 달리 작용하는 흔한 환경적 특성일 수 있다32)43). 더 나아가 질병에 기여하는 유전적 요인도 유전자의 ‘이상’이 아니라 일반인구에서 흔히 나타나는 대립유전자들의 조합일 가능성이 있다42). 즉, 유전적 조절하에 있는 몇몇 특성 차원(dimensional characteristics)이 질병에 대한 민감성(susceptibility)에 기여하고 있을 수 있다. 이런 경우, 유전적 원인론이 밝혀진다 하더라도 우생학이나 유전자 선별검사, 유전자 치료 등이 의미가 없을 수 있으며, 오히려 환경적 요소의 교정을 통해 병의 예방을 도모할 수 있을 지도 모른다42).
   셋째, 유전 연구 방법론의 근간이 되는 가정이나 가설의 적절성을 지속적으로 평가해 보아야 한다. 과도하게 단순화된 가설이나 환원론적 시각 보다는 전체론적(holistic) 시각이 필요하다84). 그런데 대부분의 유전학자들은 정신분열병의 복잡한 임상적 속성에 대한 이해가 부족하고, 임상가들은 유전학적 개념과 기법에 대한 이해가 부족하다는 문제가 있다. 최근 Woolf115)는 흥미있는 이론을 제시하고 있다. 정신분열병의 발병 기전을 태생기 뇌 발달시에 일어나는 신경세포 이동의 이상으로 가정하고, 이러한 이상은 유전적 소인에 의해 출발되나, 소인을 가진 사람에게서 실제로 신경세포가 제대로 이동 하느냐 못 하는냐 하는 것은 여러 조절 유전자들이 조성해 주는 완충효과(cannalization effect)의 도움을 얻느냐 아니면 벗어나 버리느냐에 달려 있으며, 이는 순전히 우연(chance)에 의해 결정된다는 가설이다. 그는 또한 여러 가지 환경적 요인이 완충효과를 벗어나 버리도록 영향을 미칠 수도 있다고 했다.
   향후 positional cloning을 통해 발병의 원인 유전자 혹은 민감성 유전자들의 위치에 접근하게 된다 하더라도 이는 유전적 발병기전을 밝히는 과정의 첫걸음에 지나지 않는다. 해당 부위에서 원인 유전자를 찾아내고, 실험동물에서 이 유전자를 조작함으로써(inserting or ‘knocking out’) 발현되는 기능적 변화를 밝히며, 이를 통해 병태생리 기전의 파악으로 이어지는 과정 또한 매우 길고 힘든 작업이다32)43). 정신분열병에서 충분한 대상군을 확보한 체계적 유전 연구는 극히 최근에 와서야 진행되고 있다. 6p24-22, 8p22-21, 22q11-13를 비롯한 몇몇 염색체 부위는 연관 가능성이 있는 곳으로 향후 여러 방법의 연관분석 및 연합연구를 통한 추시가 요망되며, 새로 개발되는 복합 유전질환에 적합한 분석 방법들도 활발히 적용되어야 할 것이다. 또한 정신과 영역의 유전 연구는 질병의 원인 유전자를 찾는 것 뿐 아니라 행동이나 인지적 특성 혹은 성격적 특성을 결정하는 유전자를 찾고, 약물에 대한 치료반응과 관련된 유전자를 탐색하는 등 그 적용 범위를 넓혀가게 될 것이다.

참고문헌

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