정신분열병은 뇌의 질환인가?

김  철  응
인하의대 정신과

교신저자:김철응, 400-103 인천광역시 중구 신흥동 3가 7-206,  인하대학교 의과대학 정신과학교실
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서     론

 
  정신분열병에 대한 개념은 100여 년 동안 지속되어 왔고 임상적으로도 널리 사용되는 진단이지만 원인이 무엇인지는 아직까지 알려져 있지 않은 상태이며 정신분열병에 관한 생물학적인 입장과 정신역동적 입장 사이에서 오랜 동안 논쟁이 있어왔다. Emil Kraepelin이 1896년 조기치매를 뇌의 질환으로 이미 생각을 하고 있었지만 그 후 사회심리학적 발달의 결과로 인하여 이러한 개념은 무시되어 왔으며 Ron과 Harvey1)는 이를 두고 ‘정신분열병이 뇌의 질환이라는 사실을 잊어버린 것이 20세기 의학의 커다란 잘못 중의 하나였다’는 말을 하기도 했다. 그리고 미국 정신의학회(American Psychiatric Association)에서는 1990년 “Decade of Brain”을 선포하여 정신질환에 대한 생물학적 연구를 활성화시켰으며 정신질환에 대한 관점도 변화를 보여 종래 사용해왔던 ‘기능적·기질적’이라는 용어가 1994년 발행된 미국 정신장애통계편람 제 4 집(Diagnostic and Statistical Manual of Mental DisordersIV)2)에서는 배제되었다. 결과적으로 근자에는 정신분열병이 생물학적인 뇌 질환(biological brain disease)이라는 가설이 주류를 이루고 있는데 이러한 패러다임의 변화에는 정신분열병이 유전적인 영향을 받는다는 사실과 항정신병 약물의 효과에 대한 관찰이 큰 몫을 하였다3).
   그렇지만 유전적인 이론이 한계에 부딪치고 도파민가설로 정신분열병을 충분히 설명할 수 없게되자 정신분열병의 생물학적인 원인에 대한 연구는 구조적 또는 기능적인 뇌의 이상을 찾는 쪽으로 기울게 되었고, 정신분열병 환자에서 뇌실 확장, 측두엽 또는 해마의 부피감소와 같은 뇌의 구조적 이상(structural brain abnormalities)이 많은 연구자들에 의해 확인었다4). 그러나 과연 뇌의 어느 부위가 정신분열병과 연관되어 있는 병소 인지에 대한 일치된 결론은 없으며 또 이것이 다양한 정신분열병의 증상과 어떻게 연관이 되어있는지는 수수께끼이다.
   본고에서는 정신분열병이 과연 뇌의 질환인가에 대한 뇌의 구조적, 기능적 연구들에 관한 문헌고찰을 통하여 정신분열병의 병태생리를 이해하는데 도움이 되고자 한다.

1. 정신분열병 환자 뇌의 구조적 이상(Structural brain abnormality)

   정신분열병 환자의 생물학적 지표에 관한 연구 중 가장 신뢰할 만한 소견 중의 하나가 측뇌실의 확장 소견이다5). 정신분열병 환자에서 보이는 이 같은 소견은 항정신병 약물의 치료결과가 아니며6), 질병의 초기단계부터 존재하고7) 진행성이 아니고 정신분열병 환자의 나쁜 병전 적응상태와 연관이 있다는 보고8) 등이 있다.

1) 뇌전산화 단층촬영술에 의한 연구
  
정신분열병 환자를 대상으로 한 최초의 뇌전산화 단층촬영 연구6)에서 정신분열병 환자의 측뇌실이 정상인에 비해 확장되어 있다고 보고한 이래 후속 연구들이 정신분열병 환자와 정상인 사이에 유의한 차이가 있음을 지지하고 있다9)10)11). 뇌전산화단층촬영술로 정신분열병과 정상인 두 집단을 비교하는데서 생기는 많은 방법론적인 문제점이 있기는 하지만 대부분의 연구는 정신분열병 환자에서 뇌실 확장과 대뇌구(cortical sulci)의 크기가 증가되어 있음을 확인하고 있다. Shelton과 Weinberger의 종합고찰12)에서 조사한 연구의 75%에서 측뇌실 확장, 83%에서 제 3 뇌실 확장, 67%에서 뇌피질 변화를 보이고 있었다는 보고를 했다.
   그러나 정신분열병 환자에서 보이는 측뇌실의 확장 정도는 대부분 작은 것으로 알려져 있다. Weinberger등13)은 58명의 만성 정신분열병 환자에서 60%는 정상인 범주에 속하며 10명에서만 임상적으로 의미있는 뇌실 확장 소견을 보인다고 했다. 그리고 시간이 경과함에 따라 정신분열병 환자의 측뇌실 확장 정도는 감소하는 것처럼 보였는데 Van Horn과 McManus의 meta-analysis11)에서 연구가 시행된 연도가 감소 정도에 중요한 결정인자임이 발견되었다. 정신분열병 환자가 아니라 대조군의 뇌실 크기를 예견하고 있었기 때문에 이런 경향은 부분적으로 대조군 선택과 관계가 있는 방법론적인 문제 때문일 것이라고 결론지었다. 대조군에 의한 영향은 Smith와 Iacono14)의 연구에서도 밝혀졌는데 대조군과 정신분열병 환자사이에 유의한 측뇌실 확장 소견이 있는 결과를 보고한 14개의 연구와 차이가 없는 결과를 보고한 7개의 연구를 비교했을 때 유의한 결과를 보인 연구와 유의한 차이가 없는 연구의 정신분열병 환자의 뇌실-뇌 비(ventricular-brain ratio;VBR) 평균에서 서로 차이가 없었으나 두 연구의 대조군 VBR 평균은 차이를 보여 유의한 차이가 있다는 결과를 보인 대조군의 평균이 차이가 없다는 결과를 보인 대조군의 평균보다 작았다. 저자도 이와 유사한 경험을 한 바가 있는데 대조군을 두통환자(뇌전산화단층 사진상 정상소견을 보이는)로 했을 경우와 경미한 교통 사고 후 뇌 손상을 배제시키기 위한 목적으로 뇌전산화단층 촬영을 하고 정상소견을 보인 환자를 대조군으로 했을 때 정신분열병환자와의 VBR 차이가 서로 달랐다15). 다시 말하면 정신분열병 환자에서 측뇌실 확장 소견은 정신분열병 환자가 더 큰 뇌실을 가지고 있어서라기 보다는 대조군이 더 작은 뇌실을 가지고 있는데서 기인한다고 해석 할 수도 있다.
   뇌실과 뇌 부피와 같은 형태학적 특징은 유전적인 영향을 상당히 받는 것으로 알려져 있는 바16) 이와 같은 차이는 서로 관련이 없는 개인간의 다양한 유전적인 영향 때문일 수 있다. 따라서 정신분열병 환자와 병에 이환되지 않은 1대 가족들 간의 연구가 필요하다. 이런 배경에서 첫 번째 가족연구가 Weinberger등(1981)에 의해 시행되어 정신분열병 환자가 정신분열병에 이환되지 않은 형제에 비해 큰 VBR을 보인다는 결과를 보고했고 그 후의 추시에서도 일관되게 확인되고 있다7)17)18)19).
   Andreasen등9)의 108명의 정신분열병 환자와 비교적 엄격한 기준을 적용한 75명의 정상인과의 비교에서 정신분열병 환자군이 정상인에 비해 유의한(유의수준 p<0.04)차이를 보이고 50세 미만을 대상으로 했을 때(중년기 후기 이후에 뇌실 크기 증가 정도가 커져서 차이를 불명확하게 할 수 있다) 유의수준은 0.01로 증가되며 유의한 측뇌실 확장 소견은 오직 남자 정신분열병 환자에서 발견된다고 하였다. 근자에 Jones등20)의 연구결과에서는 raw data를 비교하면 정신분열병 환자군에서 증가된 경향을 보이고 intracranial area/volume으로 교정 후 비교하면 좀 더 유의한 차이가 발생하고 성별, 사회경제 상태, 인종을 교정하면 그 유의성은 측뇌실 면적의 경우는 p=0.005수준으로, 부피의 경우는 p=0.02수준으로 증가되는 결과를 보고하고 있다. 그러나 이 연구에서 성별에 따른 영향은 없었다.
   정신분열병 환자들의 이질성(heterogenicity)이 측뇌실 확장 소견을 희석시킬 수도 있다는 가정하에 Lewis21)는 이런 주제를 다룬 연구들을 종합검토 하였다. 18개의 연구중 1개의 연구에서만 질환의 만성화(chronicity)와 연관성이 있음을 발견하였고, 5/18에서는 음성증상과의 연관성의 증거가 있었고, 많은 연구들이 치료반응과의 연관성에 의문을 가지고 있었다. 그리고 지연성 운동장애와 신경심리학적 이상과의 연관성에 관한 연구 결과는 연관성이 있다는 결과들이 없다는 결과보다 더 많았다. 비교적 많은 환자를 대상으로 한 두 연구에서도 비슷한 결과가 나왔다. 만성적으로 입원상태에 있는 112명의 정신분열병 환자를 대상으로 한 Owens등22)의 연구에서 측뇌실 확장은 양성, 음성, 지적기능의 장애와는 연관성이 없었지만 지연성 운동장애와는 유의한 연관성이 있었으며, Jones등20)의 연구에서는 발병연령, 이병기간, 병전기능, 가족력 등과 측뇌실의 크기는 연관이 없었지만 산과적 합병증 경력과 작은 측뇌실 간에는 유의한 연관성이 있다는 결과를 보고하였다.
   가족 내 연구에서는 VBR, SBR(sulcal brain ratio)가 정신분열병의 민감한 표지자이고 또 이상 정도도 매우 크다는 보고도 있다19).
   이상의 연구를 종합해 볼 때 정신분열병 환자에서 측뇌실의 확장소견은 일부 대조군의 영향에 의한 차이라는 보고도 있으나 의심할 여지가 없지만 그 정도는 매우 미약하여 정상인과 겹치는 경우가 매우 많다고 볼 수 있다. 뇌실 확장과 낮은 병전 기능, 인지 장애, 음성 증상, 좋지 않은 약물반응, 운동장애의 빈도 증가와의 관련성 등 특정 증상이나 임상 아형과의 연관성은 아직 논란의 여지가 없다.

2) 뇌자기공명촬영술에 의한 연구
  
자기공명촬영술(Magnetic Resonance Imaging;MRI)는 CT보다 해상력이 우수하며 뇌의 회백질과 백질을 구분할 수 있고 뇌피질과 피질하 구조를 측정할 수 있다는 장점을 갖고 있기 때문에 근자에 들어 정신분열병의 연구에 많이 이용되고 있다. Medline 탐색을 해보면 과거 5년 동안 MRI를 이용한 정신분열병 연구는 129편이 인용되고 있는 반면에 CT를 이용한 연구는 52편이 인용되고 있어 MRI를 이용한 뇌영상 연구의 경향을 알 수 있다. 1983년이후 정신분열병 환자를 대상으로 한 MRI 연구가 시행되었는데3) 정신분열병 환자를 대상으로 한 초기의 뇌영상 연구는 주로 전반적인 뇌의 구조적인 이상을 보고하고 있지만 좀더 최근의 연구들은 국소적인 부위 이상, 신경해부학적 변수와 임상적인 변인과의 연관성 등을 평가하는데 초점을 두고 있다. 측뇌실의 확장에 대해서는 일치된 결론이 없지만 전체 뇌의 크기 그리고 전두엽과 같은 특정 부위의 크기가 감소되어 있다는 사실 등이 보고되고 있다.

(1) 전반적인 뇌의 크기
   실험대상 환자 수, 대조군의 문제 등과 같은 방법론적인 문제를 안고 있었지만 정신분열병 환자의 뇌 크기가 유의한 정도로 감소되었다는 보고가 있다23)24). 그러나 Andreasen등23)의 연구에서 처음에는 대뇌 영역이 감소되었다고 보고하였지만 후에 시행된 후속 연구25)에서 같은 결과가 나오지 않았다는 결과는 정신분열병 환자에서 보이는 뇌 크기의 감소가 일관성이 없다는 사실을 암시한다. 통계적인 유의성은 없지만 대뇌 크기가 증가하는 경향을 보인다는 연구26)도 있다.

(2) 전두엽
   전두엽의 크기가 감소되어 있다는 몇몇 보고가 있지만27)28)29) 아직까지 확정적이지는 않다. 일부 연구에서는 음성 증상의 심각도와 연관성이 있다는 보고도 있다30)31). 전전두엽 크기도 더 작아서 그 크기가 Wisconsin Card Sorting Test동안 활성화 감소와 관계가 있었다고 하나32)33) 측두엽에서 보이는 소견들과는 달리 전두엽에 대한 연구들은 음성 결과가 많다.

(3) 측두엽

   측두엽의 크기가 감소되어 있다는 보고들이 있는데29)34)35)36) 이들 연구에서 특히 해마(hippocampus), 편도(amygdala)가 관심의 초점이 되고 있다. 측두엽 부피 감소가 해마나 내측 측두엽 피질(medial temporal cortex)이 얇아져서 생긴 것인지는 MRI로 판별이 되지는 않는다. 측두엽 신피질(lateral temporal neocortex)이 오랫동안 정신분열병의 양성증상과 언어 이상을 일으킨다고 여겨져왔다. Barta등34)과 Shenton등36)은 상측두회(superior temporal gyrus)부피가 감소되어 있다고 보고하고 있다. 이밖에 parahippocampal gyrus(associated limbic structure)의 크기가 감소되어 있다는 보고도 있다36).
   일란성 쌍생아 중 정신분열병에 이환되지 않은 쌍생아와 정신분열병에 이환된 쌍생아를 대상으로 한 Suddah등의 연구37)에서 환자군이 좌측 측두엽 내 회백질의 부피 감소(p=0.002)를 보이는데 이것은 좌측 해마의 감소에 기인된다고 하였다. 환자군에서 우측 해마의 크기도 유의하게 감소되어 있었지만 편도에서는 유의한 차이가 없었다. 해마의 부피는 14/15는 왼쪽, 13/15는 오른쪽이 정신분열병에 이환된 쌍생아에서 감소되어 있었고 12/15에서 해마의 크기 차이로 이환된 쌍생아를 감별할 수 있었다고 보고하였다.
   많은 MRI 연구들은 대뇌피질이 전반적으로 얇아져 있다고 보고하고 있는데 이는 피질 성숙과정에서 생기는 발달학적 결함이 내측두엽 피질(medial temporal cortex)이나 전두엽피질에 한정되어 있지 않음을 나타낸다. 

(4) 비대칭성(Asymmetry)
   Crow등38)이 정신분열병 환자에서 뇌실 좌측의 측두각(temporal horn)이 크게 확장되어 있는 비대칭성을 보인다는 보고 후 이를 지지하는 후속 연구들이 있었다29)39). 비대칭성과 임상적인 변인들간의 연구에서 우측 뇌실에 비해 좌측 뇌실의 확장된 소견은 정신분열병의 가족력이 있는 남자 환자에서 보인다는 소견, 그리고 이러한 비대칭성과 병전 사회 적응 장애와 연관이 있다는 보고도 있다.
   정상적으로 좌측 planum temporale가 더 크고, 좌측 sylvian fissure가 더 길며 우측 전두엽과 측두엽이 더 크다. 이러한 비대칭성은 출생시부터 존재하는 것으로 유전적으로 결정되어 임신 2~3기에 생기기 시작한다. Crow40)는 정신분열병에서 측두엽의 비대칭성 등의 발달학적인 이상에 의해 생길 수 있다고 추정하였다. 더 최근에는 정상적인 Sylvian fissure, mesiotemporal, frontal lobe asymmetry가 정신분열병 환자에서 소실되어 있다고 보고되고 있어 이러한 의견을 뒷받침하고 있다.

(5) MRI 소견과 임상적 변인과의 연관(Clinical correlates)

   MRI 연구에서 발견된 이상과 임상적 변인과의 연관성에 대해서는 크게 강조가 되어오지 않았고 주로 평가가 많이 이루어진 부위는 측두엽이다. 만성화(chronicity)와 전체적인 측두엽의 크기, 측두엽 회백질의 크기, 해마 또는 편도의 크기 간에는 연관이 없다는 보고들이 주류를 이루고 있지만 측두엽의 부피와 만성화 간에 역상관 관계가 있다는 보고도 있다41). 이밖에 측두엽과 관계된 여러 변인과 예후, 발병 연령, 병전 적응상태, 그리고 신경심리학적 이상 간에 관련성이 없다고 보고되어 왔다. 측두엽의 크기나 회백질의 부피와 양성 증상과 연관성이 있다는 보고도 있고 상측두회의 크기와 환청, 사고 형태 장애 간에 상관이 있다는 보고가 있다36). 음성증상의 경우는 많은 연구들이 연관성이 없다는 증거를 보고하고 있으나 Turetsky등29)은 음성증상이 전두엽의 이상보다는 좌측두엽의 이상과 연관이 있다는 보고를 하고 있다.
   Sullivan등42)은 정신분열병 환자에서 뇌피질의 회백질 부피가 정상인보다 작고 그리고 작아진 정도와 신경심리학적 결함과 연관이 있다는 보고를 하고, Chua등43)은 정신분열병 환자간의 비교연구에서 정신운동 결함 점수(psychomotor poverty score)와 left ventro-medial prefrontal gray matter 부피와 유의한 상관성이 있고, 황폐화 증상(disorganization)과 양측 hippocampus, parahippocampal gyrus, fusiform gyrus 부피와 유의한 정 상관 관계가 있다고 보고하고 있다.
   Lawrie등44)은 정신분열병 환자의 양적인 MRI 측정 결과 이상소견이 정신분열병 환자에게 더 자주 나타나고 정신분열병의 진단과 대뇌 위축과는 밀접한 연관성이 있으며 뇌 위축 성향은 치료 저항성 환자에게서 보다 더 현저하다는 보고를 한 바 있다.

3) 신경병리학적 이상(Neuropathological abnormalities)
   정신분열병 환자에서 뇌는 정상일 것이라는 의견이 받아들여지고 있을 때 Kraepelin(1913)은 Alzheimer, Niss등이 발견한 여러 종류의 현미경학적 이상이 뇌피질 질환의 증거라고 해석하였고 이후 많은 연구들에서 이상 소견들이 밝혀졌는데 이런 소견들이 각각의 질환마다 일관성있게 나타나는가에 의문을 가지게 되었다(강병조45)에서 재인용). David(1957)는 초기의 연구들에 대한 문헌조사를 하여 이러한 이상들은 인조물(artifacts)이거나 산발적으로 경미하게 나타나는 비특이적인 소견이라는 결론을 내렸다(Chua와 McKenna3)에서 재인용).
   그후 정신분열병 환자의 뇌에 대한 새로운 관심은 사후 부검 연구로 옮겨지게 되었다. 많은 연구들이 나오게 되었지만 방법론적인 결함을 안고 있었다. 현재에는 발견된 이상 소견들은 미세하고 질적이라기 보다는 양적인 성격을 가지고 있다고 보고 있다.
   근자의 사후 부검 연구는 주로 다음과 같은 3가지 영역을 다루고 있다.

(1) 전체적인 뇌의 크기

   정신분열병 환자의 신선한 뇌 무게에는 차이가 없고 고정 후의 뇌 무게는 정상대조군에 비해 4.5~8%정도 가볍다는 몇몇 연구 보고가 있지만46)47) 차이가 없다는 보고도 있다48).

(2) 기저핵과 변연계 구조의 크기
   기저핵 구조물로 미상핵(caudate nucleus), 피각(putamen), 담창구(globus pallidus), 중격측좌핵(nucleus accumbens) 그리고 변연계 구조물로서 해마, 편도, parahippocampal gyrus에 대한 연구들이 있는데 일치된 결과를 보이고 있지는 않으며 이중 parahippocampal gyrus 크기의 감소가 가장 일관되게 보고되고 있다3).

(3) 조직학적 연구(Histological studies)
   가장 많이 연구되고 있는 소견이 해마의 추체세포(pyramidal cell)가 무질서하다는 점이다. Scheibel과 Kovelman49)이 처음 보고하였는데 후에 같은 연구 그룹에서의 후속 연구에서 확인되지 않았으며50) 다른 연구에서도 같은 결과가 나오지 않았다. 이밖에 연구에서 발견되고 있는 다른 조직학적 소견들을 보면 다음과 같다.
  
해마 내 세포수의 감소51)
  
entorhinal cortex 내의 세포 수의 감소52)
  
해마세포 크기의 감소53)
  
Entorhinal cortex 내 세포구축학(cytoarchitecture)적 이상52)
   이밖에 형태학적인 이상을 보이는 뇌 부위는 중심 시상세포군(central thalamic cell group), 간뇌 뇌실 부위의 회백질(diencephalic periventricular gray matter), 담창구, 뇌량, 전전두엽 피질, 뇌간의 카테콜라민계 등이 연구되고 있는 바 정신분열병 환자에서 보이는 뇌의 신경병리학적 소견은 국소적인 특수한 이상이기보다는 보다 광범위하고 환자에 따라 일정치 않음을 시사하고 있다.
   이상의 연구들을 요약해 보면 사후 연구는 정신분열병 환자의 뇌의 크기가 감소되어 있는지에 대해 정확한 답변을 주고 있지는 못하다. 이러한 이상 소견이 존재한다면 뇌 조직이 손실되었거나 혹은 측뇌실 확장과 관계가 있을 수도 있다. 가장 일관성 있는 병리학적 소견은 parahippocampal gyrus 크기의 감소이며 기저핵이나 변연계 구조물의 크기 감소는 확증되고 있지는 않다.
  
그러나 뇌의 구조적인 이상만을 가지고는 정신분열병의 경과가 갖고 있는 다음과 같은 특성들을 설명하지 못한다. 즉, 발병연령, 보통 사춘기 전에는 발병하지 않는다는 것, 또 재발과 회복이 반복되는 주기성 경과, 나이가 듦에 따라 양성증상이 감소된다는 사실, 그리고 스트레스 상황에서 증상의 악화를 보이는 사실 등이다54).
   이런 문제에 대해 Weinberger55)는 정신분열병의 증상이 늦게 나타나는 것을 조기에 발달학적인 병리에 의해 침범된 뇌부위, 특히 배측외측의(dorsolateral)전전두엽 피질의 성숙과정과 연관을 지었다. 그리고 질병의 경과와 스트레스의 중요성은 전전두엽 피질로 신경지배(innervate)하는 도파민계의 정상적인 성숙과정과 연관을 지었다.
   Murray등56)은 신경 형성장애(neural dysplasia)로 인해 병전 인지장애와 음성증상이 생기고 청소년기의 뇌의 성숙변화(possibly myelination or synaptic prunning)의 이상으로 인해 환자가 망상과 환각에 대해 취약하게 된다고 설명을 한다.
   Bogerts57)는 사춘기 동안의 홀몬 변화로서 설명을 한다. 즉, 뇌내의 변연계는 사춘기 동안에 gonadosteroids와 corticosteroids 같은 연령, 스트레스와 관련된 홀몬의 주요 표적이 된다. 손상되기 쉬운(hypoplastic) 변연계는 그런 홀몬의 영향하에서 제대로 기능하지 못하여(decompensate) 정신병적 증상이 나타나게 된다는 설명이다.

2. 뇌의 기능적인 이상(Functional brain abnormality)

1) 휴식 상태에서의 연구(Resting studies)
   Ingvar와 Franzen58)이 정신분열병 환자를 대상으로 해서 뇌기능 영상 연구를 시작하였는데, 정신분열병 환자는 대조군에 비해 혈류 속도가 감소되어 있었지만 임상적으로 의미있는 소견은 아니었다. 정상적으로는 뇌의 후반부보다는 전반부에 더 많은 혈류가 흐르는데 정신분열병 환자에서는 이러한 현상이 역전되는 현상, 즉 hypofrontality가 있다고 기술하였는데 이후 10/27 연구에서 hypofrontality를 보고하고 있지만 hyperfrontality 경향을 보고한 연구도 있고 대조군과의 차이도 4~6% 정도로 작고 정신분열병 환자군과 대조군 모두에서 후두부에 비해 전두부에서 혈류가 감소된 소견을 보인 연구도 있다3).
  
이러한 결과는 약물의 영향 같지는 않다. 약물을 쓰지 않거나 쓴 적이 없는 환자를 대상으로 한 연구에서도 6/15에서만 hypofrontality를 보고하고 있다3).
   Hypofrontality와 임상 변인들간의 관련성에 대해 많은 연구가 있었다. 만성화와의 관계는 불명확하다. 직접적인 연관성이 있다는 연구도 있고59), 만성 환자에서 hypofrontality가 발견이 되지만 만성 환자가 급성적으로 악화되었을때는 보이지 않는다는 연구, 급성적으로 악화되었던 환자가 치료로 호전이 되면서 hypofrontality를 보인다는 연구들이 있으나 몇몇 연구들에서는 연관성이 없었다. 오히려 더 많은 연구들이 음성 증상과의 연관성을 지적하고 있다. 신경심리학적(neuropsychological task) 과제 수행 장애와 hypofrontality와의 연관성에 대한 연구도 각각 다른 결과들을 보이고 있다.
   Hypofrontality를 보이지 않는 소견이 보이는 소견보다는 이 배이상 많은 것으로 보아 hypofrontality가 정신분열병 환자의 확고한 소견이라고 여겨지지는 않는다. 그러나 hypofrontality는 음성 증상을 보이고 인지 장애와 관련이 있는 결핍(deficit) 정신분열병의 기능이상임이 강력히 시사된다3).

2) 수행과제를 이용한 기능적 뇌영상 연구
   Gur등60)은 약물을 복용하고 있는 정신분열병 환자에게 과제를 주고 대뇌 활성을 검사하여 hypofrontality는 발견되지 않았지만 과제를 수행하는 동안 대조군과 다른 활성화를 보였다. 그 뒤 Weinberger등33)의 연구에서, 전형적인 전두엽 수행과제인 Wisconsin Card Sorting Test를 처음 사용하였는데 정신분열병 환자에서 과제 수행이 더 잘 이루어지지 않았으며 이런 신경심리학적 이상이 전전두엽 피질의 혈류 증가가 대조군보다 더 적게 일어나는 결과로 나타났다. 이 후 시행된 다른 연구에서는 일관된 결과를 보이고 있지는 않다. 이와 같은 상이한 결과를 보이는 것은 사용한 기술상의 차이일 수도 있고 또 모든 정신분열병 환자가 신경심리학적 검사상 이상 소견을 보이지는 않는다는 점이 고려되어야한다. 어쨋든 정신분열병 환자의 hypofrontality를 증명하기는 어렵고 최초의 Weinberger등33)의 연구 결과에 의한 정신분열병 환자의 hypofrontality 가설은 의문의 여지가 있다3).

3) SPECT, PET 연구
  
정신분열병 환자를 대상으로 많은 SPECT, PET 연구들이 시행되었다. 정상 대조군의 수치와 겹치기는 하지만 대개 hypofrontality를 보고하고 있고 음성 결과를 보이는 연구도 있다(Bachneff61)의 종설 참조).
   이상의 구조적, 기능적 소견을 종합하여 보면 정신분열병에서 뇌의 구조적, 기능적 이상은 커서 쉽게 인식할 수 있기보다는 미세하여 정상 범주 내에서 양적인 차이를 띄고 있으리라고 여겨진다. 또한 정신분열병은 임상적으로 이질적인 질환으로 결국에는 각각의 원인도 여러 가지일 것이다. 이런 사실들은 이상 소견을 쉽게 입증하기 어렵게 하고 다른 결과들이 나와 논쟁을 일으키게 된다.
  
가장 일관되게 발견되는 구조적인 이상 소견은 측뇌실 확장이다. 그러나 그 정도는 작고 대부분의 정신분열병 환자들이 정상 범위 내에 있는 측뇌실을 가지고 있다. 측뇌실 확장이 어떤 임상적인 양상과는 관련이 없어 보인다. Jones등20)은 직접적인 원인이 되기보다는 위험인자나 소질지표(trait marker)로 보았다. 측뇌실 확장이 대뇌 어디엔가 구조적인 이상이 있으리라는 사실을 시사한다는 점에서 중요할 수도 있겠다.
   MRI 연구에서는 측두엽 특히 해마와 편도의 크기 감소가 가장 많이 나타나는 소견이며 좌측이 더 흔하다. 또한 사후 뇌 연구 결과와도 일치되므로 측두엽 장애를 암시하고는 있지만 소수의 상반된 결과를 나타내는 연구도 있으므로 단정할 수는 없는 실정이다.
   많은 기능적 뇌 영상 연구에서 정신분열병 환자와 정상인 사이에 차이점이 없다는 결과들이 나오고 있다. Hypofrontality를 나타내는 결과보다는 그렇지 않은 결과가 더 많다. 그러나 정신분열병 환자에서 hypofrontality의 존재 가능성에 Chua등3)은 두 가지 조건을 제시하였다. 하나는 비정상적인 기능적 뇌 영상은 정신분열병과 관계가 있는 것이 아니라 정신분열병의 어떤 증상과 관계가 있을 수 있다. 임상적 변인들과의 연관성에 대한 연구에서 hypofrontality는 음성 증상과 관계가 있음이 일관되게 보고되었다. 다른 하나는 정신분열병이 전전두엽 피질에 영향을 미치는 인지 작업을 시행하였을 때만 나타나는 미세한 hypofrontality를 가지고 있을 수 있다. 그러나 그런 인지 작업을 시행한 연구들에서 양성, 음성 양쪽 결과 모두가 나타나고 있어서 더 연구가 필요하다.

3. 정신분열병의 신경발달학적 가설

   정신분열병의 신경발달학적 가설(neurodevelopmental hypothesis)은 정상적인 발달과정의 붕괴가 질환을 일으킨다는 것으로 정신분열병의 병태생리는 초기(prenatal)에 일어나는 중추신경계의 결함과 연관이 있다고 생각한다. 그래서 병변은 질환이 발병하기 전에는 잘 기능하며 아마도 비진행성 과정(nonprogressive disease process)에 있게 된다. 정신분열병 환자의 대부분이 치매 환자처럼 질환의 경과가 황폐화로 진행하지는 않으며 정신분열병에서 흔히 발견되는 뇌실 확장, 변연계 크기 감소 등과 같은 형태학적 이상이 진행하지 않고 질환 시작시에 이미 존재하고 있다는 소견은 발달학적 가설을 지지하고 있다. 게다가 성숙한 뇌에서 활동적인 병적 과정 동안 세포 복구의 일환으로 일어나는 신경교증식증(gliosis)이 사후 뇌 연구에서 흔하게 발견되고 있지 않다는 사실이다. 정신분열병 초발 연령이 전형적으로 10대와 20대 초반인데 질환을 일으키는 손상은 그 이전에 일어난다. 이것은 정신분열병과 관련이 있는 전전두엽 같은 부위는 청소년기 동안에도 계속 유수화(myelinization)가 지속되어 그 전까지는 완전히 기능하는 단위가 되지 못하므로 병변 부위는 휴지 상태에 있게 된다.
  
중추신경계의 성숙과정이 이미 자궁 내에서 이상을 보이거나 정지되어 후에 정신분열병으로 진행된다는 것을 증명해야되는데 이런 직접적인 증거를 찾기는 어렵다. 사후 부검 및 세포 조직 검사소견들 즉 내측두엽의 부피감소, 신경원 밀도의 감소, 해마 세포의 혼란, entorhinal cortex의 비정상적인 층상배열(lamination), 그리고 신경교 증식증이 없다는 소견 등은 정신분열병이 퇴행성 장애가 아니라 발달상의 장애라는 것을 의미한다45). 정신분열병 환자에서 신경발달학적인 이상을 간접적으로 시사하는 소견들을 정리해보면 다음과 같다.

1) 산과적 합병증(Obstetric complications)
   정신분열병 환자의 과거력에서 산과적 합병증이 정상인에 비해 많다는 보고가 있다62). 정신분열병 환자에서 산과적 합병증의 병력은 정신증을 발현시키는데 유전적인 취약성보다 환경적인 영향이 더 중요할 수도 있음을 나타낸다. 그러나 어떤 사람들은 유전적인 요인에 의한 중추신경계 발달 이상이 산과적 합병증의 소인이 될 수 있다고 주장하였다. 이런 논쟁을 해결하기 위해 정신분열병의 가족력이 없는 정신분열병 환자에서 산과적 합병증이 더 많은지 조사하려고 하였다. 그러나 가족력이 없다고 해서 유전적인 요인이 배제된다고는 볼 수 없다. 산과적 합병증과 산발적으로 발생하는 정신분열병 사이에 관계가 있다고 주장하는 연구도 있고 그렇지 않은 연구들도 있다. 또 정신분열병 환자에서 발견되는 뇌실 확장 소견과 산과적 합병증의 병력과의 관련성에 대해서도 의견이 분분하다67). Onstad등의 연구63)에서 산과적 합병증으로 정신분열병에 이환된 일란성 쌍생아와 이환되지 않은 쌍생아를 구분할 수는 없었다고 보고하였다.
   정신분열병을 일으키는 기전을 추정해 보면 임신시나 출생시 생기는 합병증의 결과 저산소증이 발생할 수 있다. 저산소증으로 대뇌 발달에 이상이 올 수 있는데 특히 해마와 일부 대뇌 피질은 산소 부족에 매우 민감하다64).
   산과적 합병증이 있는 정신분열병 환자는 없는 환자에 비해 발병연령이 약 5년 정도 이르고 만성화(chronicity)와 관련이 있다는 보고가 있고, Murray등(1985)은 유전적인 소인이 없는 환자가 정신분열병으로 발병하게 하는 환경적 요인 중의 하나가 산과적인 합병증이라는 주장을 하기도 하였다64).

2) 임신중의 virus 감염

   Virus 감염이 정신분열병을 일으킬 수 있다는 가능성이 대두된 것은 두가지 이유 때문이다. 정신분열병이 발병한 환자 중에서 influenza가 유행하던 시기에 태어난 사람이 많았으며 정신분열병 환자 중에서 겨울에 태어난 사람이 많다는 연구 결과로 정신분열병의 원인 인자로서 임신 중 virus 감염 가설이 대두되었다. Mednick등65)은 1957년 influenza가 유행하던 시기의 임신과 정신분열병 발병과 강한 연관 관계가 있다고 보고하였다. 특히 임신 2기 동안 노출된 경우에 가장 연관성이 있었다. 임신 2기는 대뇌 피질과 변연계 생성에 중요한 시기이므로 흥미를 끈다. 임신 2기 동안 virus에 노출되게 되면 해마나 전전두엽과 같은 중요한 구조물 발달에 이상을 일으킬 수 있다고 추정할 수 있다. 정신분열병 환자 중 겨울철에 태어난 경우가 많음을 입증한 여러 연구들이 있다(서해숙등의 연구66)에서 재인용). 그러나 통계적으로 의미는 있지만 그 상관성은 작아서 10%미만이다.

3) 경도의 신체기형(Minor physical anomaly)
   정신분열병이 신경발달학적인 질환이라면 다른 신경발달학적인 장애와 같이 신체기형 발생율이 증가되었을 가능성을 예상할 수 있는데 이와 같은 맥락에서 지문형태(dermatoglyphic pattern)의 이상과 경도의 신체 기형이 정신분열병 환자에서 많이 발견된다는 보고들이 있다68). 태생기의 외배엽 발달(ectodermal development) 시기에 발생하는 이와 같은 장애는 중추신경계의 발생과 매우 밀접하게 연관되기 때문에 중요성을 갖는다. Lane등69)은 정신분열병 환자의 인체측정학적 평가에서 disturbed midcraniofacial development를 보고하면서 정신분열병 환자의 뇌의 이상은 초기 태내 발달 이상(intrauterine maldevelopment)에 기원한다고 주장하였다. 국내에서 시행된 형제 정신분열병 환자군, 산발성 정신분열병 환자군 및 정상대조군을 비교한 주은정 등70)은 산과적 합병증, 신체 미세 기형에 대한 연구가 정신분열병에서 유전적인 요인과 유전외적인 환경적 요인간의 상호관계를 확인할 수 있는 유익한 수단이 될 수 있다고 주장하고 있다.

4) 병전 인지기능의 장애

   Aylward등71)은 preschizophrenic children이 후에 정신분열병으로 발전하지 않는 동료, 형제에 비해 지능검사상 이상을 보인다는 결과를 보고하였다. 근자에 잘 조절된 이중맹검법에 의한 연구에서도 상당수의 정신분열병 환자에서 childhood schizoid, schizotypal trait, poor social adjustment 등이 존재함을 보고하고 있다72).

5) 뇌의 구조적 장애
   Vita등73)은 정신분열병 환자에서 보이는 뇌실의 확장 소견의 안정성(stability)에 대한 연구에서 병이 생기기 이전부터 생기고 병의 경과와는 무관하다는 결과를 보고하면서 정신분열병의 신경발달학적 가설을 지지하는 간접적인 증거로 제시하고 있다.
   정신분열병 환자의 CT나 MRI, 사후 연구에서 보면 carvum septum pellucidi(CSP)가 존재하는 경우가 많다. 태아기에 septum pellucidum은 여러 크기로 분리되고 태어나기 전부터 줄어들기 시작하여 성인기에 접어들기 오래 전에 사라져서 성인에서 소수에서만 존재한다. Degreef등74)은 정신분열병 환자의 사후 부검 연구에서 2배, MRI 연구에서는 10배나 증가되어 있었다고 보고하였다. 국내에서 시행된 김철응 등75)은 정신분열병 환자에서 큰 CSP의 출현빈도가 대조군에 비해 높은 율을 보이는 경향성을 보고하면서 정신분열병의 신경발달학적인 이상을 암시했다.

6) 신경병리학적 증거(Neuropathological eveidence)
   어떤 질환으로 인해 신경에 손상이 일어나게 되면 신경교세포(glial cell)가 증식하여 그 결과 신경교 단백질과 효소들이 생성된다. 이와 같은 반응은 신경변성 과정을 나타내는 대표적인 소견으로 손상된 부위를 나타낸다. 정신분열병 환자를 대상으로 한 여러 연구에서 신경교증식증(gliosis)의 존재를 입증하지 못하였다. 신경교 증식증이 존재하지 않는다는 것은 대뇌 병변이 태내 초기, 혹은 유전적인 문제와 관련이 있음을 나타낸다76).
  
상기 기술한 증거들을 바탕으로 지난 10여년간 정신분열병의 병태생리에 있어서 신경발달학적 가설이 우위를 점해오기는 하였지만 제한점을 가지고 있으며 3가지 가정을 전제로 한다. 1) 일차적 병리학적 결함은 중추신경계 발달에 있어서 초기이상(early derangement)으로 산전 또는 주산기 동안(pre-, perinatal period)에 일어난다. 2) 원인 인자가 활동성을 나타내는 시기는 짧은 기간동안이며 이는 정적(static)임을 의미한다. 3) 이와 같은 정적과정에 대한 행동적인 결과는 일차적인 병리적 과정이 지난 후 오랫동안 잠재적으로 남아있다. 그러나 조기, 정적 결함을 가지고 있다는 모델에는 2가지 중요한 문제가 있음을 지적하고 있다. 정신분열병 환자의 많은 뇌 영상연구에서 나타나고 있는 소견인 extracerebral CSF 확장 소견을 이 가설로는 설명하기 힘들다. 뇌는 뇌내강(intracranial cavity) 성장을 일으키고 뇌내강이 확장되는 것은 두개골 봉합이 이루어진 후에는 가역적이지 않다. 결과적으로 대뇌 성장이 최고조에 달한 후 뇌내 크기는 일정하고 뇌 부피의 손실이 일어나게 되면 뇌외, 뇌실 내 CSF 부피가 증가하게 된다. 이런 점을 고려한다면 산전 또는 주산기 동안에 뇌조직 손실이 일어나게 되면 뇌내강은 작아지게 되고 뇌실이 증가하게 될뿐 뇌외 CSF 공간이 증가하게 되지는 않는다. 출생 후부터 5세 사이에 뇌의 부피는 3배 가량 증가하기 때문에 초기 비진행성(nonprogressive) 병변으로 뇌외 CSF가 증가되어 있다면 밖으로 성장(outward growth)하게 되면서 메워지게 된다. 또한 정신분열병 증상이 청소년기나 성인기 초기에 나타나서 이전 기능으로부터 진행성이고 대개 비가역적인 황폐화를 겪는데 이를 비진행적인, 산전 유전적, 환경적인 insult로 설명하고 있다. 그러나 초기 뇌 병변이 시간이 지난 후 기능이 회복된다는 많은 자료들이 있어 난관에 봉착하고 있다. 신경교 증식증이 존재하지 않으면서 피질의 부피 감소가 일어나는 소견은 정신분열병의 주요 두 가설인 신경변성, 신경발달학적 가설 모두에 심각한 문제점을 던져주고 있다76).
   Woods76)는 발달학적(developmental)이란 용어의 개념을 확대하여 산전은 물론 아동기, 청소년기, 초기 성인기까지 포함하는 진행적인 발달학적 기전(progressive developmental mechanism)으로 이 문제점들을 설명하고 있다. 이 가설에서는 1) 일련의 과정들은 산전 동안에 일어나며 2) 10대나 20대 정도의 critical threshold까지 진행하며 3) 진행성의 부피 손실(progressive volume loss)은 10대까지 가장 빠른 속도로 진행되고 그 이후 둔화되고 4) 영구적인 신경교증식증을 일으키지 않는다고 하였다. 이를 일으키는 병리적 모델로 신경원성(neuronal) apoptosis와 세포의 손실 없이 신경원의 밀도증가(neuronal atrophy)를 제시하고 있다.
  
Apoptosis는 뇌 손상에 대한 정상적인 반응으로 혹은 내인성 결함(intrinsic defect)의 결과로 일어나며 신경교증식증을 일으킬 수도 있고 일으키지 않을 수도 있다. 생후 병리적인 신경원 손실이 nongliotic apoptosis에 의해 일어난다면 신경교증식증이 없다고 해서 손상이 반드시 임신 초기에 일어난다고 한정하지 않아도 된다. Akbarian등77)은 최근 정신분열병 환자에서 보이는 subcortical plate neuron의 이상의 원인으로 nongliotic apoptosis를 제안하였다. 이 연구에서 피질 신경원의 수는 정상이고 subcortical plate neuron의 수는 훨씬 더 적고 더 깊은 부위의 백질에는 너무 많은 소견이 나타났다. 피질 신경원의 수가 정상이기 때문에 subcortical plate neuron의 이상이 이전 연구에서 추정되는 세포의 이동(cellular migration)이상이라고 보기는 어렵다고 주장하였다.
   정신분열병 환자의 피질에서 세포 손실 없이 신경원 밀도가 증가되어 있는 병리 소견을 보인다. 이는 이상이 신경원 손실이 아니라 정상적인 축색의 가지치기(normal neurite prunning)보다 더 증가되어 있다는 것이다. 가지치기는 가소성(plasticity)과 학습과도 관계가 있기 때문에 과도한 신경원 위축 그 자체가 병적이기(pathologic)보다는 보상(compensation)의 결과일 수도 있다.
   Olney와 Farber78)는 동물모델을 근거로 초기 병변이 neural disinhibition을 일으켜 이차적인 excitotoxicity가 지연되어 일어나고 그후 피질의 부피 감소가 일어난다고 가설을 세웠다. 이 가설 또한 병변은 초기에 일어나고 뇌부피 손실은 나중에 일어난다고 설명하고 있다. 여기에서는 신경교증식증에 대해서는 이차적인 excitotoxicity는 일어나지 않을 것이라고 간단히 결론짓고 있다.

4. Complex neural circuit dysfunction

   신경학에서의 중요한 원칙은 원인에 관계없이 침범된 부위에 따라 신경학적 증상이 나타나는 것인데 같은 원칙이 정신질환에서도 적용이 될 것인가? 그러나 아직까지는 정신분열병을 신경해부학적으로 구분을 지을 수는 없다. 이와 같은 원인으로 생각할 수 있는 것은 정신분열병 환자에서 보이는 신경병리학적인 이상이 아주 경미하기도 하고 또 하나는 정신분열병의 병태생리학적인 이질성을 적절하게 나타낼 수 없기 때문이기도 하다. 그렇지만 정신분열병 환자 연구에서 서로 다른 신경해부학적 소견을 보이고 대뇌 기능은 몇몇 대뇌 영역을 통합하여 일어나기 때문에 정신분열병의 신경해부학에 대한 최근의 생각은 신경망(neural circuit)에 집중되고 있다. 증상을 비교적 독립적인 증상군으로 묶을 수 있다는 보고들은 이런 증상군이 독특한 신경회로상의 이상으로 특징지워지는 독립적인 병태생리를 가질 것이라는 것을 시사하고 있으며 연구의 방향도 질병 수준에서 증상군 수준으로 옮겨지고 있다.
  
그래서 연구자들은 행동을 수행하기 위해 함께 기능하는 여러 피질-피질(cortical-cortical), 피질-내피질(cortical-subcortical) 신경망을 완성하려고 시도하고 있다. 신경망에서 어느 한 부분에 독립된 병변이 전체 network에 이상을 일으켜 여러 증상들을 일으킬 수 있다. Silbersweig등79)은 PET를 사용하여 환청이 있는 환자들에서 피질하 핵(subcortical nucleithalamic, striatal), 변연계 구조물(limbic structure-hippocampus), paralimbic regions(parahippocampal, cingulate gyri) 그리고 orbitofrontal cortex가 활성화되는 것을 관찰하였다. 이밖에도 anterior cingulate basal ganglia thalamo cortical, language circuit와 환각, 망상과 관련이 있고 dorsolateral prefrontal basal ganglia thalamocortical circuit는 결핍(deficit) 증상과 관련이 있다는 근자의 연구 보고가 있다.
   이상에서 살펴본 바와 같이 정신분열병 환자에서 뇌의 기질적인 이상을 시사하는 소견들이 분명하게 존재한다는 사실에는 의심의 여지가 없지만 단일 locus의 특정 병변만을 가지고 정신분열병을 이해하기에는 부족하기 때문에 근자에는 complex neural circuit dysfunction model로 정신분열병을 이해하고자 하는 경향이다(정신분열병이 뇌의 질환인가? 라는 명제를 갖고 여러모로 부족한 저자가 전 분야를 망라하기에는 능력 밖이었다. 정신분열병 환자에서 현금까지 연구되고 있는 뇌의 구조적 이상, 신경발달학적 가설에 국한시켜 기술해보려 했으나 이 또한 벅찬 감이 들었다. 독자들의 양해를 구하고 더 관심이 있는 독자는 Schizophrenia Bulletin 23(3):357-543, 1997, American Journal of Psychiatry 155:1661-1670, 1998 그리고 British J Psychiatry 166:563-582, 1995 등과 같은 review article을 참조해 주시기 바란다.).

결     론

   정신분열병은 난치병 중의 하나이고 신경생물학적 기전을 거의 알지 못하는 질병의 하나이다. 왜냐하면 정신분열병은 미세한 신경병리학적 이상을 갖고 있고 또한 이질적인 군으로 되어 있기 때문이다. 근자에 정신분열병 환자의 신경해부학에 관한 지식이 증대되었다. 정신분열병의 구조적, 기능적 영상 연구 및 사후뇌조직 연구는 정신분열병이 측두엽, 전전두엽 및 피질하조직이 관련되어 있는 뇌의 질환임을 나타내주고 있다.그러나 이러한 이상소견들은 특이성 및 감수성이 약해 정신분열병에 특이한 소견이라고 보기는 어렵다. 따라서 뇌내의 어떤 특정한 한 이상을 가지고는 정신분열병의 병태생리를 이해하기가 어렵기 때문에 근자에는 정신분열병을 단일한 locus/specific “lesion” model에서 복잡한 neural circuit model로 이해하고자 하는 경향이 있다.

중심 단어:정신분열병·신경해부학·Neural circuit model.

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